Синтез, будова, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонової кислоти

Abstract

Робота присвячена пошуку нових біологічно активних речовин в ряду 4- гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів. Розроблено препаративний спосіб одержання метил-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензо- тіазин-3-карбоксилату, на основі якого запропоновано нову схему синтезу гетарил-, арил- та арилалкіламідів, яка відрізняється високою ефективністю та універсальністю і водночас простотою практичного виконання. Будова доведена елементним аналізом, спектрами ЯМР 1Н та 13С, мас-спектрами, а в окремих випадках рентгеноструктурним аналізом. Вивчена анальгетична активність усіх синтезованих речовин, а також діуретичні властивості анілідів, що дало змогу виявити цікаві структурно-біологічні закономірності та рекомендувати для подальшого дослідження 4-гідрокси-1-метил-N-(5-хлорпіридин-2-іл)-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин- 3-карбоксамід як перспективний анальгетик нового хімічного класу.

Работа посвящена поиску новых биологически активных соединений в ряду 4- гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов. Предложен пре- паративный способ получения метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо- 1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, изучены его спектральные характе- ристики (спектры ЯМР 1Н и 13С, масс-спектр) и особенности пространственного строения (РСА). Отмечена неплоская конформация 4-гидрокси-2,2-диоксо-1H-2λ6,1- бензотиазинового цикла, что очевидно и обуславливает необходимость приложения бόльших энергетических затрат к его формированию по сравнению с совершенно плоскими 4-гидроксихинолин-2-онами. Исследовано поведение метил-4-гидрокси-1- метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксилата в условиях кислотного и щелочного гидролиза. Установлено, что в кислой среде гидролиз сопровождается декарбоксилированием, а в щелочной может разрушаться не только сложноэфирный фрагмент, но и тиазиновый цикл по связи С(3)-С(4). Предложена новая схема получения N-гетарил-, арил- и арилалкилзамещен- ных 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов, которая заключается в реакции метил-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин- 3-карбоксилата и соответствующего первичного амина в кипящем ксилоле и отличается простотой выполнения, высокой эффективностью и универсальностью. Для подтверждения строения синтезированных соединений использованы элементный анализ, спектроскопия ЯМР 1Н и 13С, масс-спектрометрия и рентгено- структурный анализ. Обсуждаются особенности спектров ЯМР изучаемой группы веществ, определяемые природой заместителя в карбамидной части молекулы. Показано, что при ионизации электронным ударом первичная фрагментация молекулярных ионов большинства 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензо- тиазин-3-карбоксамидов представляет собой разрыв связи бензотиазинCONHR или же деструкцию карбамидной связи. Для соединений, существующих в виде внутренних солей, характерна склонность к первичной экструзии SO2, с которой распад их молекулярных ионов и начинается. В соответствии с данными рентгеноструктурных исследований найдено, что в кристалле 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды, как правило, существуют в 4-гидроксиформах, хотя в зависимости от строения амидного фрагмента возможно, как в случае пиридин-2-иламидов, и образование внутренних солей или соответствующих пиридиний-4-олатов. Все синтезированные 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3- карбоксамиды подвергнуты фармакологическому скринингу на выявление у них анальгетических свойств. Испытания проведены в одинаковых условиях на модели термического раздражения кончика хвоста белых крыс (tail-flick). Кроме того, было дополнительно протестировано влияние на мочевыделительную функцию почек всех анилидов 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты, как структурных аналогов хинолоновых диуретиков. В результате среди изученных 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензо- тиазин-3-карбоксамидов обнаружены высокоактивные обезболивающие и диуре- тические вещества, значительно превосходящие по специфической активности используемые в медицине препараты сравнения (мелоксикам и гидрохлортиазид соответственно). Выявлены интересные структурно-биологические закономерности, которые могут стать основой последующих изысканий. Для углубленного исследования как перспективный синтетический анальгетик нового химического класса рекомендован 4-гидрокси-1-метил-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1Н- 2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид. Для идентификации этого соединения предложены ИК- и ЯМР 1Н спектроскопия, а также ряд химических цветных реакций: с железа (III) хлоридом (красное окрашивание, исчезающее после добавления натрия эдетата), с реактивом Драгендорфа (оранжево-красный осадок). Чистоту рекомендовано определять методом тонкослойной хроматографии. Количественное определение действующего вещества в субстанции 4-гидрокси-1-метил-N-(5-хлорпиридин-2-ил)-2,2-диоксо-1Н- 2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамида предложено проводить потенциометрическим кислотно-основным титрованием раствором тетрабутиламмония гидроксида в 2- пропаноле в среде диметилформамида.

The thesis deals with the search of new biologically active substances among 4-hydroxy-1- methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides. The preparatory method for obtaining methyl-4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylate has been developed. Based on it a new scheme for the synthesis of hetaryl-, aryl- and arylalkylamides has been proposed; it differs with high efficiency and versatility and at the same time, the simplicity of practical performance. Structure has been confirmed by elemental analysis, NMR 1Н and 13С spectra, mass spectra, and in some cases by X-ray diffraction analysis. The analgesic activity of all substances synthesized and the diuretic properties of anilides have been studied. It has allowed to reveal interesting structural and biological regularities and recommend N-(5-chloropyridin-2-yl)-4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1- benzothiazine-3-carboxamide as a promising analgesic of a new chemical class for further research.