Синтез и биологические свойства гидрокси- (алкокси)замещенных анилидов 1-R-4-гидрокси-2,2- диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновых кислот

Abstract

Продолжая поиск новых биологически активных веществ 2,1-бензотиазинового ряда, реакцией алкил-1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксилатов с эквимолярными количествами гидрокси- и алкоксизамещенных анилинов синтезирована серия соответствующих анилидов 1-R-4-гидрокси-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновых кислот. Их строение подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР (1Н и 13С), а также масс-спектрометрии. Все полученные соединения подвергнуты фармакологическому скринингу на выявление анальгетических свойств. Тестирование проведено на нелинейных крысах мужского пола с использованием стандартной модели термического раздражения кончика хвоста (tail immersion test) параллельно и в сравнении со структурно близкими лекарственными препаратами мелоксикамом и пироксикамом. Среди изученных веществ обнаружены высокоактивные анальгетики, которые при пероральном введении в дозе 20 мг/кг превосходят по обезболивающему эффекту референс-препараты в несколько раз и представляют интерес для углубленных испытаний. Изучение влияния синтезированных соединений на мочевыделительную функцию почек показало, что в данном случае переход от хинолоновых аналогов к 2,1-бензотиазиновым сопровождается некоторым спадом мочегонных свойств, хотя отдельные соединения и усиливают диурез на уровне гидрохлоротиазида, причем в гораздо меньшей дозе

Continuing the search for new biologically active substances of 2,1-benzothiazines a series of the corresponding anilides of 1-R-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylic acids has been synthesized by the reaction of alkyl-1-R-4- hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylates and the equimolar quantities of hydroxy- and alkoxy-substituted anilines. Their structure has been confirmed by the data of elemental analysis, NMR 1Н spectroscopy (1Н and 13С), as well as mass spectrometry. All compounds obtained were subjected to pharmacological screening to identify their analgesic properties. Testing was carried out in non-pedigree male rats using the standard model of the thermal tail-flick (tail immersion test) in parallel and in comparison with the structurally related drugs – Meloxicam and Piroxicam. Among the substances studied the potent analgesics have been found. When administered orally in the dose of 20 mg/kg they several times exceed the reference medicines in their analgesic effect and are of interest for the profound research. The study of the effect of the compounds synthesized on the urinary function of the kidneys has shown that in this case transition from quinoline analogues to 2,1-benzothiazine ones is accompanied by some decrease in diuretic properties although some compounds increase diuresis at the level of hydrochlorothiazide in a much lower dose

Продовжуючи пошук нових біологічно активних речовин 2,1-бензотіазинового ряду, реакцією алкіл-1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксилатів з еквімолярними кількостями гідрокси- і алкоксизаміщених анілінів синтезовано серію відповідних анілідів 1-R-4-гідрокси-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1- бензотіазин-3-карбонових кислот. Їх будова підтверджена даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР (1Н та 13С), а також мас-спектрометрії. Всі одержані сполуки піддані фармакологічному скринінгу на виявлення аналгетичних властивостей. Тестування проведене на нелінійних щурах чоловічої статі з використанням стандартної моделі термічного подразнення кінчика хвоста (tail immersion test) паралельно та у порівнянні зі структурно близькими лікарськими препаратами мелоксикамом та піроксикамом. Серед вивчених речовин знайдені високоактивні аналгетики, які при пероральному введенні у дозі 20 мг/кг перевищують за знеболюючим ефектом референс-препарати у декілька разів і представля- ють інтерес для поглиблених випробовувань. Вивчення впливу синтезованих сполук на сечовидільну функцію нирок показало, що у даному випадку перехід від хінолонових аналогів до 2,1-бензотіазинових супроводжується деяким спадом сечогінних властивостей, хоча окремі сполуки і посилюють діурез на рівні гідрохлоротіазиду, причому в значно меншій дозі