Antimicrobial, anti-inflammatory and analgesic activities of 2-amino-6-ethyl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzothiazine 5,5-ioxides and triethylammonium 3-[1-(4-hydroxy-1-ethyl-2,2-dioxido-1h-2,1-benzothiazin-3-yl)-3-(het) arylmethyl]-1-ethyl-1h-2,1-benzothiazin-4-olat 2,2-dioxides

Abstract

The search and development of new bioactive compounds possessing antimicrobial, anti-inflammatory and analgesic activities are the topical issues of the current medicinal chemistry. 2,1-Benzothiazine 2,2-dioxides condensed with the 2-amino-3-R-4-(het)aryl-4H-pyran core and triethylammonium 3-[1-(4-hydroxy-1-ethyl-2,2-dioxido-1H-2,1-benzothiazin-3-yl)-3-(het)arylmethyl]-1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin- 4-olat 2,2-dioxides have been studied for the antimicrobial activity. The absence of the antibacterial activity in condensed derivatives has been found. Simultaneously, this group of compounds possesses a pronounced antifungal activity against C. albicans. Ethyl 2-amino-4-{2-[2-oxo-2- (N-R-amino)ethoxy]phenyl}-6-ethyl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzothiazine-3-carboxylate 5,5-dioxides have been proposed for further synthetic and screening microbiological studies. Among the triethylammonium salts studied triethylammonium 3-[1-(4-hydroxy-1-ethyl-2,2-dioxido-1H-2,1-benzothiazin- 3-yl)-3-arylmethyl]-1-ethyl-1H-2,1-benzothiazin-4-olat 2,2-dioxides have displayed a high level of the antimicrobial activity against E. coli, P. aeruginosa and C. albicans. The study of the anti-inflammatory and analgesic activities of compounds belonging to different groups of 2-amino-3- R-4-R′-6-ethyl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzothiazine 5,5-dioxides has shown that they possess the anti-inflammatory activity; moreover, 2-amino-3-ethoxycarbonyl-4-(4-chlorophenyl)-6-ethyl-4,6- dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzothiazine 5,5-dioxide is as active as the reference drug Piroxicam. The compounds under research were not inferior to the reference drug by the level of the analgesic activity. These facts allow to consider 2-amino-3-R-4-R′-6-ethyl-4,6-dihydropyrano[3,2-c][2,1]benzothiazine 5,5-dioxides as promising compounds for further search of new substances with the antiinflammatory and analgesic activity among them.

Пошук і створення нових біологічно активних сполук, що володіють антимікробною, протизапаль- ною та аналгетичною активністю, є актуальним завданням сучасної медичної хімії. Для виявлен- ня антимікробної активності досліджена серія 2,1-бензотіазин 2,2-діоксидів, конденсованих з ядром 2-аміно-3-R-4-(гет)арил-4Н-пірану, та ряд триетиламонію 3-[1-(4-гідрокси-1-етил- 2,2-діоксидо-1H-2,1-бензотіазин-3-іл)-3-(гет)арилметил]-1-етил-1H-2,1-бензотіазин-4-олат 2,2-діоксидів. Встановлена відсутність антибактеріальної активності у конденсованих по- хідних. В той же час для цієї групи сполук є характерним наявність вираженого протигрибкового ефекту проти C. albicans. Для подальших синтетичних та скринінгових мікробіологічних досліджень запропоновані етил 2-аміно-4-{2-[2-оксо-2-(N-R-аміно)етокси]феніл}-6-етил-4,6- дигідропірано[3,2-c][2,1]бензотіазин-3-карбоксилат 5,5-діоксиди. В ряду досліджуваних три- етиламонієвих солей високий рівень антимікробної активності відносно E. coli, P. aeruginosa та C. albicans виявили триетиламонію 3-[1-(4-гідрокси-1-етил-2,2-діоксидо-1H-2,1-бензо-тіазин- 3-іл)-3-арилметил]-1-етил-1H-2,1-бензотіазин-4-олат 2,2-діоксиди. Вивчення протиза- пальної та аналгетичної активності сполук, що відносяться до різних груп 2-аміно-3-R- 4-R′-6-етил-4,6-дигідропірано[3,2-c][2,1]бензотіазин 5,5-діоксидів, показало наявність у них протизапальної активності, причому 2-аміно-3-етоксикарбоніл-4-(4-хлорофеніл)-6-етил-4,6- дигідропірано[3,2-c][2,1]бензотіазин 5,5-діоксид виявив активність на рівні референс-препа- рату Піроксикаму. За рівнем аналгетичної активності всі досліджувані сполуки не поступа- лися препарату порівняння, що дозволяє розглядати 2-аміно-3-R-4-R′-6-етил-4,6-дигідропірано [3,2-c][2,1]бензотіазин 5,5-діоксиди як перспективні сполуки для подальшого пошуку серед них нових субстанцій, що володіють протизапальною та аналгетичною активністю.

Поиск и создание новых биологически активных соединений, обладающих противомикробным, противовоспалительным и анальгетическим действием является актуальной задачей совре- менной медицинской химии. Для определения противомикробной активности исследована серия 2,1-бензотиазин 2,2-диоксидов, конденсированных с ядром 2-амино-3-R-4-(гет)арил-4Н- пирана, и ряд триэтиламмоний 3-[1-(4-гидрокси-1-этил-2,2-диоксидо-1H-2,1-бензотиазин- 3-ил)-3-(гет)арилметил]-1-этил-1H-2,1-бензотиазин-4-олат 2,2-диоксидов. Установлено отсутствие антибактериальной активности у конденсированных производных. В то же время для этой группы веществ характерно наличие выраженного противогрибкового дей- ствия против C. albicans. Для дальнейших синтетических и скрининговых микробиологиче- ских исследований предложены этил 2-амино-4-{2-[2-оксо-2-(N-R-амино)этокси]фенил}-6-этил- 4,6-дигидропирано[3,2-c][2,1]бензотиазин-3-карбоксилат 5,5-диоксиды. В ряду исследуемых триэтиламмониевых солей высокий уровень противомикробной активности относитель- но E. coli, P. aeruginosa и C. albicans показали триэтиламмоний 3-[1-(4-гидрокси-1-этил-2,2- диоксидо-1H-2,1-бензотиазин-3-ил)-3-арилметил]-1-этил-1H-2,1-бензотиазин-4-олат 2,2-ди- оксиды. Изучение противовоспалительной и анальгетической активности соединений, относящихся к различным группам 2-амино-3-R-4-R′-6-этил-4,6-дигидропирано[3,2-c][2,1] бензотиазин 5,5-диоксидов, показало наличие у них противовоспалительной активности, причем 2-амино-3-этоксикарбонил-4-(4-хлорфенил)-6-этил-4,6-дигидропирано[3,2-c][2,1]бен- зотиазин 5,5-диоксид проявил активность на уровне референс-препарата Пироксикама. По уровню анальгетической активности тестируемые вещества не уступали препарату сравнения, что позволяет считать 2-амино-3-R-4-R′-6-этил-4,6-дигидропирано[3,2-c][2,1] бензотиазин 5,5-диоксиды перспективными соединениями для дальнейшего поиска среди них новых субстанций, обладающих противовоспалительным и анальгетическим действием.