Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості алкілпохідних 2-метил-1Н-хінолін-4-онів

Abstract

З метою пошуку нових біологічно активних речовин розроблено препаративні методи синтезу О- та N-алкілпохідних 2-метилхінолін-4-онів, 3-N-R-амінометил-2-метилхінолін-4-онів, 2-N-R-амінометил-3-бензилхіно-лін-4-онів, 3-алкіл-2-метилхінолін-4-онів і на їх основі 4-хлор-, 4-тіо- та 4-амінопохідних. Проведено дослідження ноотропної, антидепресивної та анксіолітичної активності 3-амінометильних похідних 2-метилхінолін-4-онів. Встановлено, що для даного класу сполук притаманна ноотропна (антиамнестична) активність, а деякі похідні поєднують ноотропну дію з антидепресивною або анксіолітичною. Виявлені певні закономірності зв’язку між хімічною структурою досліджених 3-амінометильних похідних хінолін-4-онів та характером їх впливу на ЦНС. Проведено дослідження впливу (2,8-диметилхінолін-4-іл)оксиацетамідів на тривалість тіопенталового сну у щурів, а також досліджено антимікробні властивості 3-алкіл-2-метилхінолін-4-онів та їх 4-хлор-, 4-тіо- та 4-амінопохідних. Для поглиблених досліджень рекомендовано 2-метил-3-феніламінометилхінолін-4-он, який показав високу ноотропну та антидепресивну активність.

Работа посвящена поиску биологически активных веществ в ряду алкилпроизводных 2-метилхинолин-4-онов. При этом исследовано направление реакции алкилирования 2-метилхинолин-4-онов алкилгалогенидами в системах ДМСО/К2СО3 и ДМФА/NaOH. При помощи рентгеноструктурного анализа установлено, что в данных условиях реакция протекает с образованием О-алкилпроизводных хинолинов. Предложен способ получения N-алкил-2-метилхинолин-4-онов, используя в качестве исходных продуктов N-замещенные анилины. Конденсацией алкилзамещенных ацетоуксусных эфиров с ароматическими аминами по методу Конрада-Лимпаха осуществлен синтез ряда 3-алкил-2-метилхинолин-4-онов. Исследованы особенности конденсации аллилацетоуксусного эфира в данных условиях протекания реакции и установлено, что конечными продуктами такого взаимодействия являются 2,4-диметил-2,3-дигидро-фуро[3,2-с]хинолины. В условиях реакции Манниха получены гидрохлориды 3-диметиламинометил-2-метилхинолин-4-онов – эффективные реагенты для синтеза 3-аминометил-2-метилхинолин-4-онов. Впервые исследована реакция бромирования 3-алкил-2-метилхинолин-4-онов. Используя полученный 3-бензил-2-бромметилхинолин-4-он в реакциях с аминами получен ряд 2-аминометил-3-бензилхинолин-4-онов. Исходя из 3-алкил- 2-метилхинолин-4-онов получены соответствующие 4-хлорпроизводные, которые были использованы для получения 4-аминохинолинов и хинолин- 4-тионов.Микробиологическое исследование 3-алкил-2-метилхинолин-4-онов и синтезированных на их основе производных показало наличие у данных классов соединений умеренной антимикробной активности. Исследовано влияние (2,8-диметилхинолин-4-ил)оксиацетамидов на продолжительность тиопенталового наркоза у крыс и выявлены соединения, которые проявляли активность на уровне препарата сравнения аминазина. Для 3-аминометил-2-метилхинолин-4-онов было проведено исследование острой токсичности, ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активности. Полученные результаты показали, что для данного класса соединений при низкой токсичности характерно наличие выраженной ноотропной активности, а некоторые соединения сочетали ноотропное действие с антидепрессивным или анксиолитическим. Для углубленного изучения предложен 2-метил-3-фениламинометилхинолин-4-он, который проявляет выраженную ноотропную и антидепрессивную активность при низкой токсичности.

Preparative methods of synthesis of O- and N-alkylderivatives of 2-methylquinolones, 3-N-R-aminomethyl-2-methylquinolin-4-ones, 2-N-R-amino-methyl-3-benzylquinolin-4-ones, 3-alkyl-2-methylquinolin-4-ones and their 4-chloro-, 4-thio- and 4-aminoderivatives have been elaborated with the purpose of new biologically active substances search. Investigation of nootropic, antidepressive and anxiolytic activity of 3-aminomethylderivatives of 2-methylquinolin-4-ones has been carried out. It has been shown that nootropic (antiamnestic) activity is inherent for this class of compounds. In addition, some of examined derivatives combine nootropic and antidepressive or anxiolytic activity. Moreover, certain regularities of structure – biological activity relationships have been revealed. The influence of (2,8-dimethylquinolin-4yl)oxyacetamides on thiopental narcosis duration has been studied. Antimicrobial properties of 3-alkyl-2-methylquinolin-4-ones and their 4-chloro-, 4-thio- and 4-aminoderivatives has been investigated. As a result, 2-methyl-3-phenylaminomethylquinolin-4-one has been recommended for profound biological researches as potential remedy with nootropic and antidepressive action.