Синтез та дослідження біологічно активних похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну

Abstract

Дисертація присвячена розробці нового перспективного наукового напрямку в синтезі БАР на основі похідних хіноліну. Запропоновано оригінальний універсальний спосіб одержання 3-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів, який з успіхом використано для синтезу 3-алкіл-, 3-ациламінопохідних та відповідних хінолін-З-оцтової (пропіонової) кислот. За розробленими препаративними методами також синтезовано 3-гетерил-, 3-бром-1 -R-2-оксо-4-гідроксихшоліни, 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихіноліни, 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они, 2-R'-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-они, ефіри та аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової та 3-оцтової кислот. Розглянуто ймовірні механізми зазначених хімічних перетворень. Експериментальне доведено та теоретично обґрунтовано можливість здійснення конденсації за типом Дикмана без участі основних каталізаторів. Встановлено, що хімічна лабільність 3-амінозаміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів пов'язана з їх перетворенням під «мливом світла у симетричні дихіноліни. Будова одержаних сполук підтверджена сушеними методами інструментального аналізу (в т. ч. рентгеноструктурного). За результатами біологічних випробувань виявлено сполуки з вираженою антитиреоїдною, протимікробною, місцевоанестезуючою, мембраностабілізуючою, антикоагулянтною та фунгіцидною активністю. Для перспективного тиреостатика "Тиреохін" розроблено та випробувано в умовах виробництва нормативно-технічну документацію.

Диссертация посвящена разработке нового перспективного направления в синтезе БАВ на основе производных хинолина. Разработан новый оригинальный способ получения 3-замещенных производных 2-оксо-4-гидроксихинолина, имеющий универсальный характер, который с успехом использован в синтезе 3-алкил- и 3-ациламино-2-оксо-4-гидроксихинолинов, а также 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной и 3-пропионовой кислот. В результате изучения реакции циклизации симметричных дианилидов малоновых кислот экспериментально доказана и теоретически обоснована возможность осуществления конденсации по типу Дикмана без участия основных катализаторов. С помощью комплекса современных инструментальных методов анализа установлено, что химическая лабильность 2-оксо-4-гидроксихинолинов с аминогруппой в положении 3, связана с их превращением под влиянием в процессе пребывания на свету в симметричные дихинолиламины. Изучение реакции кислотного гидролиза указанных дихиноли-ламинов подсказало оригинальный путь синтеза 1-R-2-оксо-3,4-дигидроксихинолинов, исходя из 3-амино-2-оксо-4-гидроксихинолинов. Показано, что внутримолекулярная конденсация 1-R-3-ациламино-2-оксо-4-гидроксихинолинов позволяет с высокими выходами получать 2-R'-6-алкил-3-оксоморфолино[5,6-с]хинолин-5-оны (в случае производных галоидкарбоновых кислот) и 2-алкил{арил)замещенные 5Н-оксазоло[4,5-с]хинолин-4-оны. Рассмотрены вероятные механизмы замыкания оксазолового цикла под влиянием уксусного ангидрида. Определен оптимальный способ получения бензилами дов З-ациламино-4-оксохиназолин-2-илуксусных кислот, которые рассматривались как структурно близкие к 3-ациламинохинолонам потенциальные БАВ. Предложен новый эффективный ацилирующий реагент - 2,3,4,5-тетрагидрофуро[3,2-с]хинолин-2,4-дион, который позволил более экономичным путем синтезировать эфиры и амиды (даже пространственно затрудненные) 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты. В результате изучения альтернативных путей получения указанного диона выбран наиболее эффективный. Определены оптимальные условия взаимодействия метилового эфира 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты с ароматическими альдегидами, вследствие чего получены 3-кумаринил- и 3-хинолилзамещенные 2-оксо-4-гидроксихинолины. Исследованы химические превращения эфиров 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот; в процессе чего удалось предложить эффективный способ получения соответствующих 3-бромпроизводных, а также методом рентгеноструктурного анализа установить направление взаимодействия 2,4-дихлорзамещенного эфира с алкиламинами. Получен большой массив замещенных амидов 1 -R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты. Разработан эффективный синтез гидрохлоридов и галоидалкилатов диалкиламиноалкиламидов указанных кислот, который защищён патентом Украины. С помощью рентгеноструктурного анализа установлено, что образование оптически активных 1'-фенилэтиламидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот не сопровождается обращением конфигурации. Синтезированы структурные аналоги перспективного тиреостатика «Тиреохина» (1Н-2-оксо-3-(бензимидазол-2'-ил)-4-гидроксихинолина), проведен сравнительный анализ путей его получения в результате наиболее экономичным признан пиролиз смеси этилового эфира 2-карбоксималонаниловой кислоты с о-фенилендиамином. Исследованы реакции взаимодействия амидов 2-карбоксималонанилових кислот с о-фенилендиамином в условиях пиролиза и 2-карбэтоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинона с ариламинами в растворителе. Предложены механизмы соответствующих превращений. Структура и индивидуальность синтезированных соединений подтверждена с помощью комплекса современных методов исследования: спектроскопия ПМР, рентгеноструктурный анализ, ИК- и УФ- спектроскопия, масс-спектрометрия, ВЭЖХ, ТCХ, элементный анализ, а также встречный синтез. Результаты биологических испытаний подтвердили обоснованность прогнозов относительно предполагаемой активности синтезированных хинолинов, о чем свидетельствует выявление у них выраженной антитиреоидной, противомикробной, местноанестезирующей, противосудорожной, антиэксудативной, антиоксидантной и фунгицидной (по отношению к возбудителям растительных болезней) активностью. Разработан технологический регламент на производство субстанции «Тиреохин» и соответствующий проект АНД.

The thesis is devoted to the development of new promising scientific approach in the synthesis of BAS on the basis of quinoline derivatives. An original universal method for obtaining 3-substituted 2-oxo-4-hydroxyquinolines has been proposed. It has been successfully used for the synthesis of 3-alkyl-, 3-acylamino derivatives and the corresponding quinolin-3-acetic (propionic) acids. By the preparative methods developed 3-heteryl-, 3-brom-l-R-2-oxo-4-hydroxyquinolines, l-R-2-oxo-3,4-dihydroxyquinolines, 2-alkyl(aryl)-5H-oxazolo[4,5-c]quinolin-4-ones, esters and amides of l-R-2-oxo-4-hydroxyquinolin-3-carboxylic and 3-acetic acids have been also synthesized. The possible mechanisms of the chemical changes given have been considered. The possibility of performing condensation by Dickman type without involving the basic catalysts has been proven experimentally and substantiated theoretically. It has been found that the chemical lability of 3-amino substituted 2-oxo-4-hydroxyquinolines is connected with their transformation in symmetric diquinolines under the influence of UV-radiation. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the modern methods of instrumental analysis (Including X-ray diffraction method). As a result of the biological studies the compounds with a marked antithyroid, antimicrobial, local anesthetic, membrane-stabilizing, anticoagulant and fungicidal activity have been revealed. The normative technical documentation for a promising thyreostatic "Thyreochine" has been elaborated and tested in the conditions of the production.