Пошук антидепресантів серед похідних 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти

Abstract

Дисертація присвячена доцільності застосування для корекції депресивних розладів нового похідного 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти ‒ етилового ефіру 4-[2-гідрокси-2-(2-oксo-1,2-дигідро-індол-3-іліден)-ацетаміно]-масляної кислоти (сполука Е-38) у дозі 12 мг/кг. Показано, що сполука Е-38 при одноразовому уведенні серед інших похідних 2-оксоіндоліну у тесті «відкрите поле», Порсолта і «підвішування за хвіст» зменшує прояви депресії, відчуття страху і її вплив триває щонайменше 24 год. Речовина на тлі фармакологічних моделей депресії зменшує тривалість і вираженість галоперидолової каталепсії, збільшує рухову активність, попереджає розвиток блефароптозу, пози «горба» і пілоерекції при резерпінової депресії, а також попереджає клонідинові емоційно-поведінкові розлади у тесті «відкрите поле» і за активністю перевищує іміпрамін. Сполука Е-38 модифікує апоморфіну стереотипію, посилює екзофтальм, пілоерекцію, гіперсалівацію та попереджає гіпотермію на тлі L-ДОФА (100 мг/кг). Також посилює специфічні ефекти 5-окси-триптофану (50 мг/кг) на відміну від іміпраміну і зменшує ареколіновий і нікотиновий тремор. При хронічному помірному стресу сполука зменшує забруднення шерстяного покриву, збільшує кількість підходів до поїлки з сахарозою і позитивно впливає на поведінку щурів у тесті Порсолта. Антидепресивна дія сполуки при експериментальній патології пов’язана з корекцією рівня норадреналіну, дофаміну, серотоніну і активності моноаміноксидази-А у крові та тканинах головного мозку щурів.

Диссертация посвящена целесообразности применения для коррекции депрессивных расстройств нового производного 2-оксоиндолин-3-глиоксиловой кислоты - этилового эфира 4-[2-гидрокси-2-(2-oксo-1,2-дигидро-индол-3-илиден)-ацетамино]-масляной кислоты (соединение Э-38) в дозе 12 мг/кг. В экспериментах на 806 белых крысах линии Вистар и 60 белых мышах изучили нейротропную активность 6 новых производных 2-оксоиндолин-3-глиоксиловой (Э-38, К, 2-Т, 1407, БСК-13, БСК-39). В тестах «открытое поле», «вынужденное плаванье» и «подвешивание за хвост» выявлено наиболее активное соединение Э-38 с антидепрессивным действием. В экспериментах на мышах установлена острая токсичность соединения Э-38. При внутрибрюшинного введении мышам среднелетальная доза (LD50) вещества равна 3375 ± 155 мг/кг (VI класс токсичности), при внутрибрюшинном введении крысам LD50 составляет 3000 ± 149 мг/кг (V класс токсичности). Эффективная доза соединения Э-38 составляет 11,9±2,1 мг/кг. Установлено, что по показателю терапевтического индекса вещество в 20,6 раза превышает имипрамин. На моделях галоперидоловой, резерпиновой и клонидиновой депрессии изучили антидепрессивное действие вещества Э-38. О спектре нейрофармакологи-ческой активности судили по взаимодействию с апоморфином, L-3,4-диоксифенил-аланином, 5-окситриптофаном, ареколином, никотином, коразолом и пикротоксином. Эффективность и механизмы антидепрессивного действия наиболее активного производного 2-оксоиндолина устанавливали на фоне хронического умеренного стресса путём определения степени загрязнения шерстяного покрова, теста потребления 10% сахарозы и теста «вынужденного плавания». Также изучали содержание моноаминов (адреналина, норадреналина, дофамина, серотонина) в крови и активность моноаминоксидазы-А в тканях печени, головного мозга и в сыворотке крови при хроническом умеренном стрессе и у интактных животных. Показано, что вещество Э-38 среди других производных 2-оксоиндолин-3-глиоксиловой кислоты в тесте «открытое поле», «вынужденного плавания» и «подвешивание за хвост» проявляет психотропную активность, улучшает адаптационные возможности и уменьшает проявления депрессии и чувство страха при однократном введении и её влияние продолжительностью не менее 24 ч. Соединение Э-38 на фоне нейрофармакологических моделей депрессии, вызванных препаратами угнетающими ЦНС, уменьшает продолжительность и выраженность галоперидоловой каталепсии, увеличивает двигательную активность и предупреждает развитие блефароптоза, позы «горба» и пилоэрекции при экспериментальной резерпиновой депрессии, а также предупреждает вызванные клонидином эмоционально-поведенческие расстройства в тесте «открытое поле» на протяжении 24 часов и по активности превышает препарат сравнения имипрамин. При исследовании спектра нейрофармакологической активности соединения Э-38 установлено, что оно модифицирует апоморфиновую стереотипию, усиливает экзофтальм, пилоэрекцию, гиперсаливацию и предупреждает гипотермию на фоне L-3,4-диоксифенилаланина (100 мг/кг) более активнее чем референс-препарат. По выраженности экзофтальм, пилоэрекция, гиперсаливация и повышение ректальной температуры сопоставимы со значением показателей в группе с введением L-3,4-диоксифенилаланина (500 мг/кг). Вещество усиливает «кивательный» синдром, вызванный введением 5-окситриптофана (50 мг/кг) в отличие от имипрамина и уменьшает количество киваний головой на фоне большой дозы предшественника 5-окситриптофана (300 мг/кг). Под влиянием соединения Э-38 уменьшается проявления ареколинового и никотинового тремора, однако отсутствует влияние на судорожный синдром на фоне действия ГАМК-блокаторов коразола и пикротоксина. При лечебно-профилактическом курсовом внутрижелудочном введении производного 2-оксоиндолина на фоне хронического умеренного стресса уменьшается проявления депресивноподобного состояния, что характеризуется уменьшением степени загрязнения шерстного покрова крыс, увеличением количества подходов к поилке с сахарозой и положительным влиянием на поведенческие реакции в тесте Порсолта через 4, 6 и 8 недель от начала эксперимента. Установленное антидепрессивное действие соединения Э-38 при хроническом умеренном стрессе связано с коррекцией уровня норадреналина, дофамина и серотонина в крови и со снижением активности моноаминоксидазы А в сыворотке крови и тканях головного мозга экспериментальных животных.

The thesis deals with practicability of use new derivative of 2-oksoindolin-3-glyoxylic acid–ethylic ether 4 [2-hydroksy-2-(2-okso-1,2-dihidro–indol-3-iliden)-atsetamino]-oil acid of E-38 substance in the dosage of 12 mg/kg for correction depressive disorders. It was determined E-38 substance among other 2-oksoindolin derivatives in such tests as «open field», Porsolt test, «tail suspension test» decreases depression, fear and its influence lasts only 24 hour. The substance decreases duration and intensity of haloperidol catalepsy, increases locomotion, prevents blepharoptosis development, «hump» pose piloerection during reserpinized depression, and also prevents clonidine emotional and behavioral disorders in test «open field» and exceeds imipramine. E-38 substance modifies apomorphin stereotypy, intensifies exophtalmos, piloerection, hypersalivation, and prevents hypothermia based on dihydroxyphenylalanine (100 mg/kg). It also intensifies specific effects of 5-oxytriptophan (50 mg/kg) as opposed to imipramine and decreases arecoline and nicotinic tremor. During chronic moderate stress the substance decreases the pollution of woolen covering, increases the number of ways to the drinking-bowl with saccharose and positively affects rats’ behavior in Porsolt test. Antidepressive action of this substance is associated with the level correction of noradrenaline, dopamine, serotonin and activity of monoamineoxidase-A in blood and tissues of rats’ brain.