Розробка складу та технології парентерального комбінованого лікарського засобу на основі сульфаметоксазолу та триметоприму

Abstract

Дисертаційна робота присвячена розробці комбінованого лікарського засобу у формі розчину на основі сульфаметоксазолу і триметоприму, який має протимікробну дію. Запро-поновано науково-методичний підхід до створення парентеральної лікарської форми з прак-тично нерозчинними у воді субстанціями. Вперше в Україні обґрунтована можливість одержання лікарського засобу на основі сульфаметоксазолу та триметоприму з поєднанням операцій отримання і переведення в роз-чин натрієвої солі сульфаметоксазолу. Науково обґрунтовані й експериментально підтвер-джені критичні інтервали рН, що забезпечують фізико-хімічну стабільність розчину. Вивче-но вплив фармако-технологічних факторів на процеси солеутворення при розчиненні суль-фаметоксазолу. Експериментально обрано оптимальну систему розчинників для триметоп-риму. Проведено комплексні дослідження з вивчення впливу різних факторів (рН середови-ща, газова фаза, температура, концентрації антиоксидантів, вплив якості первинного паку-вання) на стабільність комбінованого розчину для ін'єкцій. Новизна досліджень підтверджена патентом (патент України № 76665). Розроблену технологію і методики контролю якості досліджуваного розчину було покладено в основу проектів аналітичної і технологічної нормативної документації.

Диссертационная работа посвящена разработке отечественной технологии производства комбинированного инъекционного лекарственного средства на основе практически не-растворимых в воде субстанций производных сульфаниламида и диаминопиримидина, обла-дающего противомикробным действием. Предложен научно-методический подход к прове-дению комплекса физико-химических и фармако-технологических исследований, результа-том которого явилось создание парентеральной лекарственной формы, используемой в виде раствора для инъекций и концентрата для инфузий. На основе изучения физико-химических свойств нерастворимых в воде субстанций и с использованием совмещения операций получения и перевода в раствор сульфаметоказола в виде его натриевой соли и выбора системы растворителей для триметоприма, впервые в Ук-раине теоретически обоснованы и разработаны состав и технология производства эффектив-ного лекарственного средства для лечения различных бактериальных инфекций. Изучен ме-ханизм образования натриевой соли сульфаметоксазола, ее поведение в водных растворах, обоснованы теоретически и экспериментально подтверждены критические интервалы рН, обеспечивающие физико-химическую стабильность раствора. По результатам скрининга вспомогательных веществ предложено использование сор-битола в качестве стабилизатора, натрия метабисульфита и натрия эдетата в качестве анти-оксидантов, что позволило снизить рН раствора и предотвратить окисление натриевой соли сульфаметоксазола. Научно обоснован и стандартизован состав комбинированного лекарственного сред-ства. Фармакологические исследования показали, что предложенный состав не только не уменьшает специфическое действие комбинированного препарата по сравнению с референт-ным, но и способствует усилению его антимикробного действия относительно тех штаммов микроорганизмов, которые являются возбудителями широкого круга инфекционных пора-жений. В ходе фармако-технологических исследований при разработке и оптимизации техно-логии приготовления раствора для инъекций были определены оптимальные параметры тех-нологического процесса и установлены их критические характеристики, обеспечивающие получение качественного продукта: - установлен алгоритм получения раствора со вспомогательными веществами, вклю-чающий в себя порядок введения ингредиентов в раствор, температурный и временной ре-жим процесса; - определен оптимальный режим фильтрации, предложен ассортимент фильтрующих мембран в зависимости от порога задержания и от материала фильтра; - установлен ассортимент первичной упаковки раствора, имеющего щелочное рН, и определены оптимальные условия его ампулирования; - выбран режим стерилизации ампул с раствором. Экспериментально доказана физико-химическая, фармако-технологи-ческая и микро-биологическая стабильность комбинированного инъекционного раствора на основе сульфа-метоксазола и триметоприма в ампулах в течение установленного срока годности. Показате-ли качества и количественные характеристики компонентного состава лекарственного сред-ства стандартизованы в проектах аналитической и технологической нормативной докумен-тации. Новизна исследований подтверждена патентом (патент Украины № 76665). Техноло-гия приготовления препарата апробирована в условиях ОЗ “ГП ГНЦЛС” (г. Харьков), фраг-менты технологических и аналитических исследований внедрены в учебный процесс ряда учебных заведений на кафедрах фармацевтического профиля.

The Thesis is devoted to the development of combined drug in injection solution form based on sulfamethoxazolе and trimethoprim with antibacterial effect. The scientific approach to develop-ing the parenteral dosage form from the water-insoluble substances have been suggested. For the first time in Ukraine the possibility of obtaining the drug based on sulfamethoxazolе and trimethoprim with united processes of obtaining and dissolving sodium salt of sulfamethoxa-zolе has been proved. Critical pH ranges that guarantee physico-chemical stability of the solution have been grounded scientifically and verified experimentally. The influence of pharmaco-technological factors on salt formation processes on dissolution of sulfamethoxazolе has been stud-ied. Optimum solvent system for trimethoprim has been chosen. The stability of the combined in-jection solution as function of pH, gas protection, temperature, concentration of antioxidants and primary packaging has been examined. The pharmaceutical composition and technology of the combined parenteral drug based on sulfamethoxazolе and trimethoprim have been registered by Ukrainian patent № 76665. The technology and quality control methods of the preparation have been assumed as basis of project of analytical and technological specification.