Critical role of cholesterol transfer protein in atherosclerosis development

Abstract

Cholesterol ester transfer protein (CETP) is a plasma protein that facilitates the transport of cholesterol esters and triglicerides between the lipoproteins. CETP collects triglycerides from very-low-density lipoproteins (VLDL) or low-density lipoproteins (LDL) and exchanges them for cholesterol esters from high-density lipoproteins (HDL). Mutations wich lead to the cholesterol ester transfer protein function reduction have been involved in atherosclerosis development. This mutations also increase the prevalence of coronary heart disease in patients with hypertriglyceridemia. There is a wide variety of HDL-C increase therapies that have been tested during the last ten years. Among them is the modification of cholesterol ester transfer protein function. A novel pharmacologic strategy was proposed where drugs are designed to modify the lipid substrate preference of cholesterol ester transfer protein instead of simply blocking its activity. This approach provides an opportunity to improve the lipid transfer properties of cholesterol ester transfer protein and to harness its capacity to alter lipid metabolism to achieve specific beneficial outcomes.

Белок-переносчик эфиров холестерола (БПЭХ) – белок плазмы крови, который стимулирует транспорт триглицеридов и сложных эфиров холестерола между липопротеинами. Основной функцией белка является сбор триглицеридов из липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) или липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и их обмен на сложные эфиры холе- стерола, транспортируемые липопротеинами высокой плотности (ЛПВП). Точечные мутации, приводящие к нарушениям функции белка, приводили к развитию атеросклероза. Эти мута- ции также увеличивали риск развития ишемической болезни сердца у пациентов с гипер- триглицеридемией. Существует большое разнообразие методов лечения кардиоваскулярных заболеваний, которые увеличивают уровни холестерол-содержащих ЛПВП. Среди них важное место занимает модификация функции БПЭХ. Новая фармакологическая стратегия предпола- гает разработку препаратов, меняющих предпочтение белка-переносчика к субстрату вместо того, чтобы просто блокировать его деятельность. Этот подход дает возможность улучшить свойства БПЭХ в плане переноса липидов и использования этих свойств для изменения ли- пидного метаболизма в борьбе с кардиоваскулярными заболеваниями.

Білок-переносник естерів холестеролу (БПЕХ) – білок плазми крові, який стимулює транспорт тригліцеридів і естерів холестеролу між ліпопротеїнами. Основною функцією білка є збір три- гліцеридів з ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) або ліпопротеїнів дуже низької щіль- ності (ЛПДНЩ) і їх обмін на естери холестеролу, що транспортуються ліпопротеїнами високої щільності (ЛПВЩ). Точкові мутації, що призводять до порушень функції білка, призводили до розвитку атеросклерозу. Ці мутації також збільшували ризик розвитку ішемічної хвороби серця у пацієнтів з гіпертригліцеридемією. Існує велика різноманітність методів лікування кардіоваскулярних захворювань, які збільшують рівні холестерол-збагачених ЛПВЩ. Серед них важливе місце посідає модифікація функції БПЕХ. Нова фармакологічна стратегія перед- бачає розробку препаратів, що змінюють перевагу білка-переносника до субстрату замість того, щоб просто блокувати його діяльність. Цей підхід дає можливість поліпшити властивості БПЕХ у плані перенесення ліпідів і використання цих властивостей для зміни ліпідного метаболіз- му в боротьбі з кардіоваскулярними захворюваннями.