Пожалуйста, используйте этот идентификатор, чтобы цитировать или ссылаться на этот ресурс: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/15340
Название: Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність 4-R-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх похідних
Другие названия: Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность 4-R-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот и их производных
Synthesis, physicochemical properties and the biological activity of 4-R-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids and their derivatives
Авторы: Сидоренко, Л. В.
Sidorenko, L. V.
Ключевые слова: 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids;synthesis;antitubercular activity;antagonists of opioid receptors;2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонові кислоти;синтез;протитуберкульозна активність;антагоністи опіоїдних рецепторів
Дата публикации: 2017
Издательство: Національний фармацевтичний університет
Библиографическое описание: Сидоренко, Л. В. Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність 4-R- 2-оксо-1,2- дигідрохінолін-3- карбонових кислот та їх похідних : автореф. дис. ... д-ра фармац. наук : 15.00.02 / Л. В. Сидоренко. - Х., 2017. – 44 с.
Краткий осмотр (реферат): Робота присвячена розробці перспективного напрямку в синтезі нових біоло- гічно активних сполук хінолонового ряду, основаного на трансформації естерів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот із залученням у хімічні перетворення практично усіх функціональних груп. Розроблено препаративні методики синтезу гідразидів, ариліденгідразидів, арил-, гетарил-, діалкіламіноалкіл-, арилалкіл- та гетарилалкіламідів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх модифікованих у піридиновому і бензеновому фрагментах аналогів. Запропоновано ефективні методи хімічної трансформації 4-гідроксигрупи 2-оксо- 1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилатів на галоген, метильну та первинну аміногрупу. На основі 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохіноліну одержано конденсовані гетероцик- лічні похідні триазабензо[а]антрацендіону, оксазоло[3,2-а]хіноліну і спірозчлено- ваного пірано[3,2-c]хіноліну. Хімічна структура підтверджена методом спектро- скопії ЯМР зі спеціальними прийомами, елементним аналізом, зустрічним синтезом, мас- і хроматомас-спектрометричними, а також рентгеноструктурними досліджен- нями. Вивчена протитуберкульозна, діуретична, протизапальна активність синтезо- ваних сполук, а також здатність блокувати опіоїдні рецептори, що дозволило вста- новити цікаві структурно-біологічні закономірності. Виявлена оригінальна сполука – синтетичний антагоніст опіоїдних рецепторів нового хімічного класу – гідрохлорид 3-морфолін-4-ілпропіламіду 1-аліл-4-гідрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2-дигідрохіно- лін-3-карбонової кислоти (Налквілон), для якої розроблено проект МКЯ та техно- логічний тимчасовий регламент на виробництво.
Работа посвящена разработке перспективного направления в синтезе новых биологически активных соединений хинолонового ряда, основанного на трансфор- мации эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот с учас- тием практически всех функциональных групп. Проведен детальный анализ известных методов получения эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот и внесен ряд существенных рекомендаций по их практическому осуществлению, что позволяет выбирать оптимальную стратегию синтеза. Основываясь на результатах собственных экспериментальных исследований, доказано, что высокая реакционная способность сложноэфирной группы алкил-4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин- 3-карбоксилатов обусловлена одновременным присутствием в пиридиновой части молекулы 4-гидрокси- и 2-оксогруппы. Разработаны препаративные способы амидирования алкил-4-гидрокси-2-оксо- 1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилатов, что позволило получить с высокими выхо- дами и чистотой соответствующие гидразиды, арилиденгидразиды, арил, гетарил-, диалкиламиноалкил-, арилалкил- и гетарилалкиламиды, в том числе замещенные и гидрированные в бензольном фрагменте, а также их C(8)/N(1) анелированные аналоги. Установлено, что взаимодействием эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидро- хинолин-3-карбоновых кислот с фосфора окситрихлоридом в зависимости от продолжительности реакции можно синтезировать три типа продуктов – 4-гидрокси-2- хлор 2,4-дихлор- и 2-оксо-4-хлорохинолины. Разработан простой и оригинальный способ получения 4-бром(йод)замещенных эфиров 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3- карбоновых кислот из соответствующих 4-хлорпроизводных и предложен вероят- ный механизм этой реакции. Предложен препаративный метод обмена гидроксигруппы на метильную в эфирах 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот и их преобра- зования в соответствующие 4-метилпроизводные и далее в N-R-амиды. Разработаны эффективные методы химической трансформации 4-гидроксигруппы 2-оксо-1,2- дигидрохинолин-3-карбоксилатов в первичную аминогруппу и ее алкил- или арил- замещенные аналоги. Осуществлены препаративные методики синтеза 4-аминохино- лин-3-карбоксамидов и установлено, что в отличие от эфиров последние в растворе существуют в 2-гидрокси-4-имино-1,4-дигидроформе. Изучены особенности взаимо- действия эфиров 2-оксо-4-хлор-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот с амино- пиридинами, при этом в зависимости от условий и структуры последних могут быть получены как 5-R-5Н-5,7а,12-триазабензо[а]антрацен-6,7-дионы, так и N-(пиридил)- 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамиды. На основе трициклических 2-бромометилоксазоло[3,2-а]хинолонов, продуктов галогеноциклизации 1-N-алилзамещенных 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолинов, получены 2-диалкиламинометил-, 2-метиленпроизводные и 1-ацетонил-4-гидрокси- 2-оксо-1,2-дигидрохинолины. В результате трехкомпонентной конденсации 4-гидрокси- 2-оксо-1,2-дигидрохинолина с изатином и малононитрилом получен 4,3'-спиро- [(2-амино-5-оксо-5,6-дигидро-4H-пирано[3,2-c]хинолин-3-карбонитрил)-2'-оксиндол]. Химическая структура синтезированных веществ доказана методами спектроскопии ЯМР с ее специальными приемами, элементным анализом, встречным синтезом, в отдельных случаях масс- и хроматомасс-спектрометрическими, а также рентгено- структурными исследованиями. В ходе проведенного фармакологического скрининга синтезированных соеди- нений на наличие противотуберкулезной, диуретической, противовоспалительной активности, а также способности блокировать опиоидные рецепторы установлены важные для дальнейших исследований закономерности взаимосвязи «структура – активность» и выявлены вещества с высоким противотуберкулезным действием и способностью блокировать анальгетическое действие опиоидов эффективнее препа- рата сравнения – налоксона. Проведена стандартизация перспективного химического соединения – синте- тического антагониста опиоидных рецепторов нового химического класса – гидро- хлорида 3-морфолин-4-илпропиламида 1-аллил-4-гидрокси-6,7-диметокси-2-оксо-1,2- дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (Налквилона). Предложены методики иден- тификации, определения сопутствующих примесей, остаточных количеств органи- ческих растворителей, количественного определения основного вещества для вклю- чения в проект МКК Налквилона и разработан временный технологический регламент его производства
The thesis is devoted to development of a new scientific direction in the synthesis of new biologically active compounds of quinoline series based on the transformation of esters of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids involving almost all functional groups in the chemical transformation. The preparative methods for the synthesis of hydrazides, arylidene hydrazides, aryl-, hetaryl-, dialkylaminoalkyl-, arylalkyl- and hetarylalkylamides of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids and their analogues modified in the pyridine and benzene fragments have been developed. The effective methods of chemical transformation of 4- hydroxy group of 4-hydroxy-2-oxo1,2-dihydroquinoline-3-carboxylates to the halogen, methyl and primary amino group have been proposed. Based on 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline the condensed heterocyclic derivatives of triazabenzo[а]anthracenedione, oxazole[3,2-а]quinoline and spirofused pyrano[3,2-c]quinoline have been obtained. The chemical structure has been confirmed by the method for NMR spectroscopy with its special techniques, elemental analysis, counter synthesis, mass and gas chromatography / mass spectrometry, as well as X-ray diffraction studies. The antitubercular, diuretic, anti-inflammatory activity of the compounds synthesized, as well as the ability to block opioid receptors have been studied; it has allowed determining the interesting structural and biological regularities. The original compound – synthetic antagonists of opioid receptors of a new chemical class – hydrochloride 3-morpholine-4-ylpropylamide of 1-allyl-4-hydroxy-6,7-dimethoxy-4-hydroxy2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acid (Nalquilone) has been found; the project for Drug Quality Control Methods and provisional regulations for manufacturing process have been developed for it.
URI (Унифицированный идентификатор ресурса): http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/15340
Располагается в коллекциях:Автореферати дисертацій кафедри фармацевтичної хімії

Файлы этого ресурса:
Файл Описание РазмерФормат 
Автореферат-Сидоренко-Л.В..pdf1,45 MBAdobe PDFПросмотреть/Открыть


Все ресурсы в архиве электронных ресурсов защищены авторским правом, все права сохранены.