Стандартизація промислового синтезу активних фармацевтичних інгредієнтів на прикладі амізону та дибамку

Abstract

Дисертація присвячена науково-теоретичному та експериментальному обґрунтуванню стандартизації промислового синтезу активних фармацевтичних інгредієнтів в умовах впровадження у виробництво або трансферу технологій. В дисертаційній роботі вперше систематизовано та опрацьовано оригінальні алгоритми забезпечення якості в процесі промислового виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів з урахуванням сучасних вимог та настанов на етапах впровадження у виробництво та трансферу технологій. Експериментальним підтвердженням коректності запропонованих алгоритмів стало внесення змін до технології промислового виробництва субстанції амізон в умовах трансферу технології на нову виробничу ділянку та масштабування технології синтезу оригінальної протисудомної субстанції – дибамк для впровадження у промислове виробництво. При цьому широко застосовані принципи концепції Quality by desighn, «зеленої хімії», ризик менеджменту та загальні підходи до промислового виробництва активних фармацевтичних інгредієнтів.

Диссертация посвящена научно-теоретическому и экспериментальному обоснованию стандартизации промышленного синтеза активных фармацевтических ингредиентов в условиях внедрения в производство или трансфера технологий. В диссертационной работе впервые систематизированы и отработаны на примере субстанций амизона и дибамка алгоритмы обеспечения качества при промышленном производстве активных фармацевтических ингредиентов с учетом современных требований и руководств на этапах внедрения в производство и трансфера технологий. С учетом концепции Quality by design и принципов «зеленой химии» обоснованы и составлены алгоритмы и «деревья решений» выбора стратегии синтеза; выбора исходных веществ и растворителей; оценки соответствия технологии синтеза требованиям «зеленой химии»; фармацевтической разработки промышленного синтеза АФИ. Определены этапы фармацевтической разработки, которые должны обосновываться теоретически или подтверждаться экспериментально. Определены пути имплементации принципов «зеленой химии» в отдельные процессы промышленного синтеза активных фармацевтических ингредиентов при разработке или модификации технологии. Построена причинно-следственная диаграмма (диаграмма Исикавы), с помощью которой идентифицированы и обобщены основные риски качества при промышленном синтезе АФИ. С учетом обоснованных алгоритмов проведены экспериментальные исследования по модификации технологии синтеза субстанции Амизон при трансфере технологии. По результатам экспериментальных исследований внесены изменения в существующий регламент. Модифицированная методика предусматривает проведение синтеза полупродукта без растворителя, замену более токсичного ацетона менее токсичным спиртом на второй стадии синтеза с достижением высоких уровней выхода и чистоты целевого продукта. Экономически оправданным стало проведение второй стадии синтеза без выделения бензиламида изоникотиновой кислоты. Осуществлена оценка модифицированной методики на соответствие принципам «зеленой химии». Установлено, что изменения технологического процесса не влияет на физико-химические свойства субстанции. Для количественной оценки и приоретизации рисков применен метод FMECA. Определено, что наибольшие риски качества связаны с процессом именно синтеза амизона, его очистки и выделения. Анализ рисков использован при определении критических точек в процессе производства. С учетом проведенного теоретического обоснования и экспериментальных исследований по модификации технологии синтеза субстанции Амизон внесены изменения в технологическую схему и регламент производства субстанции Амизон в условиях трансфера технологии. В результате построения и анализа контрольных карт Шухарта для валидации технологического процесса доказано, что предложенный регламент дает стабильные результаты качества по содержанию сопутствующих примесей. По предложенным алгоритмам определена стратегия синтеза дибензиламида малоновой кислоты и избраны исходные вещества, экспериментально установлено оптимальное соотношение реагентов, растворитель для кристаллизации, возможность проведения синтеза без растворителя. Осуществлено масштабирование разработанной методики на пилотной установке, разработана технологическая схема производства дибамка в промышленных условиях. Обоснован профиль примесей, для их контроля разработана методика ВЭЖХ. Установлено, что субстанция дибамка устойчива к действию стрессовых условий. Разработана методика определения количественного содержания действующего вещества в субстанции дибамка с использованием метода ВЭЖХ, который за счет предложенных условий градиентного хроматографирования с использованием в качестве подвижных фаз фосфатного буферного раствора рН 5,5 и ацетонитрила обеспечивает пригодность хроматографической системы в соответствии с требованиями ГФУ.

The dissertation is devoted to the scientific, theoretical and experimental substantiation of the industrial synthesis of active pharmaceutical ingredients standardization during introduction into manufacturing or transfer of technologies. In the dissertation work for the first time the original algorithms of quality assurance in the process of industrial production of active pharmaceutical ingredients are systematized and processed, taking into account modern requirements and guidelines at the stages of introduction into the manufacturing and transfer of technologies. The experimental confirmation of the correctness of the algorithms proposed were the introduction of changes into the industrial manufacturing technology of the amizone substance during technology transfer to a new plant site and scaling the technology of synthesis of the original anticonvulsant substance - dibamk for implementation into industrial production. The principles Quality by design, "green chemistry", risk management and general approaches to the industrial production of active pharmaceutical ingredients were widely applied for this