The synthesis of 3,5-dibromo-2-chlorobenzoic acid hydrazides as potential antituberculous drugs

Abstract

Antitubercular drugs are used for a number of decades. In each country where research is conducted strains of mycobacteria that are resistant to one or more drugs have been registered, and it causes tuberculosis with multi-drug resistance (MDR-TB). These strains of M. tuberculosis at least are not sensitive to isoniazid and rifampicin – two most powerful first-line antitubercular drugs. MDR-TB can be treated and cured using the second choice drugs. However, these treatment options are limited and require extensive chemotherapy (the treatment duration is up to two years) with drugs which are of high cost and toxicity. In some cases, a more dangerous drug resistance may develop. Tuberculosis with extensive drug resistance (EDR-TB) is more severe form of MDR-TB caused by bacteria that do not respond to the most effective antitubercular drugs of the second choice with which there are often no any further treatment op - tions for patients. Therefore, the search and development of drugs with the antitubercular activity are important today. Aim . To synthesize and study dibromo-substituted derivatives of ortho-chlorobenzoic acids as potential substances with the antitubercular action. Materials and methods . Hydrazides of 3,5-dibromo-2-chlorobenzoic acid were obtained by two methods – by hy - drazinolysis of acid chlorides of the corresponding acids (method 1) and by interaction of 3,5-dibromo-2-chlorobenzoic acid with hydrazines in the presence of carbonyldiimidazole (method 2). Results and discussion . It has been found that the synthesis of hydrazides by method 2 allows obtaining the target compounds with a high yield. Conclusions . According to the literature data the compounds synthesized are promising for the pharmacological screening on the antitubercular activity.

Протитуберкульозні лікарські засоби використовуються впродовж цілого ряду десятиліть. У кожній країні, де проводяться дослідження, зареєстровані штами мікобактерій, стійкі до одного або декількох препаратів, що зумовлює виникнення туберкульозу з множинною лікарською стійкістю (МЛС-ТБ). Ці штами M. tuberculosis щонайменше не чутливі до ізоніазиду та рифампіцину – двох найпотужніших протитуберкульозних препаратів першого ряду. МЛС-ТБ можна лікувати і виліковувати, використовуючи препарати другого ряду. Однак такі варі - анти лікування обмежені і вимагають проведення екстенсивної хіміотерапії (лікування тривалістю до двох років) препаратами, які відрізняються високою вартістю і токсичністю. У деяких випадках може розвиватися більш небезпечна лікарська стійкість. Туберкульоз з широкою лікарською стійкістю (ШЛС-ТБ) є більш важкою фор - мою МЛС-ТБ, що викликається бактеріями, які не реагують на найефективніші протитуберкульозні препарати другого ряду, при яких у пацієнтів нерідко не залишається ніяких подальших варіантів лікування. Тому пошук та створення лікарських засобів з протитуберкульозною активністю є актуальним. Метою даної роботи є синтез і дослідження дибромозаміщених похідних орто-хлоробензойних кислот як потенційних субстанцій з протитуберкульозною дією. Матеріали та методи . Гідразиди 3,5-дибром-2-хлоробензойної кислоти отримували двома способами – гі - дразинолізом хлорангідридів відповідних кислот (спосіб 1) та взаємодією 3,5-дибром-2-хлоробензойної кисло - ти з гідразином у присутності карбонілдіімідазолу (спосіб 2). Результати та їх обговорення . Встановлено, що синтез гідразидів способом 2 дозволяє отримати цільові сполуки з більшим виходом. Висновки . Згідно з даними літератури синтезовані сполуки є перспективними речовинами для фармако - логічних досліджень на протитуберкульозну активність.

Противотуберкулезные лекарственные средства используются в течение целого ряда десятилетий. В каж - дой стране, где проводятся исследования, зарегистрированы штаммы микобактерий, устойчивые к одному или нескольким препаратам, что приводит к возникновению туберкулеза с множественной лекарственной устойчи - востью (МЛУ-ТБ). Эти штаммы M. tuberculosis по меньшей мере не чувствительны к изониазиду и рифампици - ну – двум самым мощным противотуберкулезным препаратам первого ряда. МЛУ-ТБ можно лечить и излечи - вать, используя препараты второго ряда. Однако такие варианты лечения ограничены и требуют проведения экстенсивной химиотерапии (лечение продолжительностью до двух лет) препаратами, которые отличаются высокой стоимостью и токсичностью. В некоторых случаях может развиваться более опасная лекарственная устойчивость. Туберкулез с широкой лекарственной устойчивостью (ШЛУ-ТБ) является более тяжелой формой МЛУ-ТБ, вызываемой бактериями, которые не реагируют на самые эффективные противотуберкулезные пре - параты второго ряда, при которых у пациентов нередко не остается никаких дальнейших вариантов лечения. Поэтому поиск и создание лекарственных средств с противотуберкулезной активностью является актуальным. Целью данной работы является синтез и исследование дибромзамещённых производных орто-хлорбен - зойных кислот как потенциальных субстанций с противотуберкулезным действием. Материалы и методы . Гидразиды 3,5 дибром-2-хлорбензойной кислоты получали двумя способами – гидрази - нолизом хлорангидридов соответствующих кислот (способ 1) и взаимодействием 3,5-дибром-2-хлорбензойной кислоты с гидразином в присутствии карбонилдиимидазола (способ 2). Результаты и их обсуждение . Установлено, что синтез гидразидов по способу 2 позволяет получить це - левые соединения с большим выходом. Выводы . Согласно данным литературы синтезированные соединения являются перспективными вещества - ми для фармакологических исследований на противотуберкулезную активность.