Хронофармакологічне дослідження активності гепатопротекторних засобів

Abstract

Дисертація присвячена хронофармакологічному вивченню циркадіанних особливостей прояву гепатопротекторної активності таких препаратів: «Антраля», «Карсила» та «Глутаргіна». Дослідження проведено на моделі гострого парацетамолового гепатиту модельованого у хронодетермінованому режимі: у ранковий (09.00), денний (15.00), вечірній (21.00) та нічний (03.00) періоди доби. В результаті аналізу 15 досліджуваних показників функції печінки встановлено, що розвиток гепатиту у вечірній період характеризувався найбільш вираженою добовою токсичністю парацетамолу, мінімальною – вдень, за тими ж показниками. Антраль та карсил найбільш виражено проявляють гепатопротекторну активність на тлі ранкового та вечірнього моделювання патології, що зумовлено наявністю прямої антиоксидантної дії у цих препаратів, тоді як для глутаргіну пік гепатопротекції припадає на денний та нічний періоди, що пов’язано з метаболітропним механізмом гепатопротекції. Результати проведених досліджень підтверджують актуальність та доцільність подальших вивчень особливостей хронопортрету антралю, карсилу та глутаргіну з метою розширення знань з хронофармакологічних та хронокінетичних властивостей цих препаратів, що дозволить оптимізувати режим їх прийому задля удосконалення фармакотерапії захворювань гепатобіліарної системи. Крім того, встановлені особливості циркадіанної токсичності парацетамолу необхідно враховувати при подальших дослідженнях хронопортрету цього препарату з метою зниження його токсичності. Ключові слова: гепатити токсичного генезу, печінка, гепатопротекторна активність, циркадіанні ритми.

Диссертация посвящена экспериментальному хронофармакологическому изучению циркадианной активности гепатопротекторных средств: «Антраля», «Карсила» и «Глутаргина». Исследование проведено на модели острого парацетамолового гепатита моделированного у хронодетерминированом режиме: в утренний (09.00), дневной (15.00), вечерний (21.00) и ночной периоды. В результате анализа 15 исследуемых показателей функции печени, установлено, что развитие гепатита в вечерний период характеризовалось наиболее выраженной суточной активностью парацетамола, а минимальной днем. Антраль и карсил наиболее выражено, проявляют гепатопротекторную активность на фоне утреннего и ночного моделирования патологии, что обусловлено наличием прямого антиоксидантного 21 действия у этих препаратов, тогда как для глутаргина пик гепатопротекции припадает на дневной и ночной периоды, что связано метаболитропным механизмом гепатопротекции. Результаты проведѐнных исследований подтверждают актуальность и рациональность дальнейшего изучения особенностей хронопортретов антраля, карсила и глутаргина з целью расширения знаний с хронофармакологических и хронокинетических свойств этих препаратов, что позволить оптимизировать режим их приема для совершенствования фармакотерапии заболеваний гепатобилиарной системы. Кроме того, установленные особенности циркаданной токсичности парацетамола следует учитывать при дальнейших исследованиях хронопортрета этого препарата с целью снижения его токсичности. Ключевые слова: гепатиты токсического ґенеза, печень, гепатопротекторная активность, циркадианные ритмы.

The thesis deals with the study of chronopharmacological activity of circadian rhythms dependence of such medicines with hepatoprotective effect as «Аnthral», «Кarsil» and «Glutargin». For this purpose, the state of biorhythms of the liver of healthy rats was firstly established, than, the peculiarities of pathological changes of circadian rhythms in the conditions of acute hepatitis were analyzed. And directly, in the third stage, an assessment of hepatoprotector medicines effect on the correction of desynchronosis in pathology were carried out. The results of the third stage made it possible to compare the chronoprofiles of the investigational drugs among themselves. At the first stage of research, the rats were decapitated with a biomaterial fence at the following periods and hours of the day: morning (9 a.m.), day (3 p.m.), evening (9 p.m.) and night (3 a.m.). The evaluation of the daily activity of the liver was carried out by analyzing the dynamics of 15 indicators of carbohydrate, protein, and purine metabolism, regulation of prooxidant-antioxidant homeostasis, excretory and detoxification processes. In the blood serum activity of AlAT, AsAT, LPh, the content of total protein, albumin, uric acid, urea, cholesterol, total bilirubin, glucose, corticosterone were determined. In the liver homogenate glycogen content, RG, TBA-reactans and the activity of SOD and catalase were diagnosed. The results of the first stage of the research allowed us to establish that a clearly expressed circadian rhythm (the meaning of the investigated indicator in acrophase was significant in relation to its bathephase) in the rats of both sexes was characterized for the content of RG, TBA-reactans, glycogen, corticosterone, total bilirubin, catalase and AsAT activity. There was no pronounced circadian rhythm in SOD activity, urea and uric acid content in both sexes, when the activity of AlAT, LPh and albumin content was characterized by expressive circadian rhythm in females, and the lack of expressiveness of the daily rhythm of these indexes in males. The second stage of the thesis is devoted to the study of the desynchronous 22 changes peculiarities in circadian rhythms of the investigated processes and exchanges in the conditions of acute paracetamol hepatitis. The model of acute paracetamol hepatitis was reproduced by single administration of paracetamol (1000 mg per kg) in chronodetermined mode in four periods of the day: morning (9 a.m.), day (3 p.m.), evening (9 p.m.) and night (3 a.m.). It was established that among all the studied periods of the day, hepatitis modeling was characterized by the most expressive paracetamol toxicity in the evening. Minimal desynchronous changes in rats of both sexes were observed during hepatitis modeling during the day. Hepatoprotectors under the research were administered in the treatmentprophylactic regimen, in particular, in 1 hour before and 2 hours after paracetamol administration. The introduction of anthral in the background of morning and evening hepatitis modeling contributed to the normalization of the pro-oxidant-antioxidant balance in hepatocytes, which was reflected by the preservation of their integrity, and confirmed by a lower level of cytolysis markers activity relative to that in animals of control pathology, such as AlAT was decreased in 1.5 times (in the morning) and in 1.4 times (in the evening) and AsAT was decreased in 1.3 and 1.4 times, under similar conditions. Also, in these circadian groups, there was a significantly higher content of glycogen (in 1.5 times in the morning and in 1.3 times in the evening) and a positive dynamics in the normalization of urea and total bilirubin levels. The use of karsil against the background of acute paracetamol hepatitis modeled at different periods of the day was similar to anthral circadian chronoprophylus implementation of the hepatoprotective effect of this medicine. In the conditions of simulated morning and evening acute paracetamol hepatitis, the introduction of karsil contributed to a decrease in the activity of cytolysis markers, such as AlAT was decreased in 1.4 times and 1.5 times, and AsAT was decreased in 1.4 and 1.2 times. The normalization of the non-enzymatic cell protection layer (RG content) under the effect of karsil and the manifestation of the membrane-stabilizing properties of the medicine (the above described reduction in the activity of cytolysis markers) in the morning and evening periods of a day was reflected in the conservation of energy supply of hepatocytes: there was a tendency to increase the content of glycogen in the use of karsil (in 1.2 in both groups) and maintaining the functional activity of hepatocytes (uric acid content decreased in 1.3 times in the morning and in 1.2 times in the evening). According to a summary analysis of markers that were changing in the administration of glutargin, it was found that the maximum manifestation of hepatoprotective effect of this medicine was recorded during day and night. The activity of markers of cytolysis when taking glutargin decreased, in particular, AlAT was decreased in 1.4 times at night and in 1.3 times in the daytime and AsAT was decreased in 1.4 and in 1.2 times under similar conditions. Normalization of glycogen level under the action of glutargin was recorded against the background of the night modeling of hepatitis. There was tendency in urea increase under the activity of the drug in 1.1-1.4 times in all circadian drug groups. Key words: hepatitis of toxic origin, liver, hepatoprotective activity, circadian rhythms.