Розробка протиартрозних засобів з хондропротекторною, протизапальною та анальгетичною дією на основі аміноцукру глюкозаміну

Abstract

Методами корелятивного аналізу доведено відповідність змін біохімічних показників у лабораторних тварин з експериментальним остеоартрозом та у пацієнтів із остеоартрозом великих суглобів. Визначено діагностичну чутливість біохімічних методів дослідження при остеоартрозі у людей. Доведено, що парацетамол у низьких дозах проявляє помірну хондропротекторну дію на моделі стероїдного остеоартрозу у білих щурів. Теоретично і експериментально обґрунтовано склад і проведено фармакологічне вивчення хондропротекторної, антиексудативної, антиальтеративної, антипроліферативної, анальгетичної і жарознижуючої активності, гострої токсичності і потенційної ульцерогенної дії композицій глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом в інтервалі співвідношень 1:1–8:1, а також композицій глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом і диклофенаком натрію в інтервалі співвідношень 25:25:4–53:6:4 у порівнянні із монокомпонентами. Досліджено вклад кожного монокомпоненту в зазначені ефекти. Виявлені склади, що мають оптимальне співвідношення досліджених фармакологічних ефектів, а також мінімальні гостру токсичність і потенційну ульцерогенну дію. Доведено потенціювання глюкозаміном протизапальних властивостей, а також зниження гострої токсичності та потенційної ульцерогенної активності інших компонентів. Доведено виражену антиапоптичну активність композицій глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом, а також глюкозаміну гідрохлориду з парацетамолом та диклофенаком натрію при стероїдному остеоартрозі у білих щурів. Визначено модифікацію глюкозаміну гідрохлоридом антипроліферативної і антиексудативної активності нестероїдних протизапальних і анальгетичних препаратів більшим чином, та антиальтеративної, жарознижуючої, анальгетичної і хондропротекторної дії – меншим чином, при сумісному внутрішньошлунковому введенні у білих щурів. Модифікація є успішнішою відносно препаратів з середньою вираженістю ефектів і з коротким періодом дії.

Отмечено, что изученные биохимические показатели суставного выпота и сыворотки крови у больных остеоартрозом имеют однонаправленный характер и совпадают по времени, что позволяет использовать показатели сыворотки крови для характеристики процессов, происходящих в суставном хряще. Определена диагностическая чувствительность биохимических методов исследования при остеоартрозе у людей. Впервые методами корреляционного анализа доказано соответствие изменений биохимических показателей у лабораторных животных с разными моделями экспериментального остеоартроза и у пациентов с остеоартрозом крупных суставов. Доказано, что парацетамол в низких дозах проявляет умеренную хондропротекторную активность на модели стероидного остеоартроза у белых крыс. Разработаны новые способы определения фракционного состава сульфатированных гликозаминогликанов в сыворотке крови, информативные для использования при диагностике заболеваний соединительной ткани. Теоретически и экспериментально обоснован состав и проведено фармакологическое изучение хондропротекторной, антиэкссудативной, антиальтеративной, антипролиферативной, анальгетической и жаропонижающей активности, острой токсичности и потенциального ульцерогенного действия композиций глюкозамина гидрохлорида с парацетамолом в интервале соотношений 1:1 – 8:1, а также композиций глюкозамина гидрохлорида с парацетамолом и диклофенаком натрия в интервале соотношений 25:25:4 – 53:6:4 в сравнении с монокомпонентами. Методами компьютерного моделирования доказано отсутствие вероятности физико–химического и фармакологического взаимодействия компонентов композиций: глюкозамина гидрохлорида, парацетамола и диклофенака натрия. Исследован вклад каждого монокомпонента в отмеченные эффекты. Выявлены составы, имеющие оптимальное соотношение исследованных фармакологических эффектов, а также минимальные острую токсичность и потенциальное ульцерогенное действие. Доказано потенцирование глюкозамином противовоспалительных свойств, а также снижение острой токсичности и потенциальной ульцерогенной активности других компонентов. На основании результатов биохимических исследований при посттравматическом остеоартрозе и по данным морфологических исследований на модели стероидного остеоартроза при приеме per os у белых крыс отмечено, что лечебное введение композиций глюкозамина гидрохлорида с парацетамолом, а также глюкозамина гидрохлорида с парацетамолом и диклофенаком натрия вызывает активацию метаболизма макромолекул матрикса хряща с частичным восстановлением их состава и структуры. Композиция с диклофенаком натрия снижает интенсивность воспалительного процесса. Зафиксирована выраженная антиапоптическая активность композиций глюкозамина гидрохлорида с парацетамолом, а также глюкозамина гидрохлорида с парацетамолом и диклофенаком натрия на основе исследований апоптоза хондроцитов при стероидном остеоартрозе у белых крыс. Отмечено, что комбинирование глюкозамина гидрохлорида и парацетамола приводит к суммации их антиапоптической активности. Дополнение двойных композиций диклофенаком натрия не изменяет их антиапоптической активности. Доказано модифицирование глюкозамина гидрохлоридом в дозе не менее 25 мг/кг при внутрижелудочном введении у белых крыс действия нестероидных противовоспалительных и анальгетических препаратов, которое характеризовалось усилением хондропротекторного, антиэкссудативного, антипролиферативного, антиальтеративного, анальгетического и жаропонижающего эффектов, снижением острой токсичности и потенциального ульцерогенного действия. В большей степени модифицированию поддавалась антипролиферативная и антиэкссудативная активность, в меньшей степени – хондропротекторное, антиальтеративное, анальгетическое и жаропонижающее действие. Модифицирование более успешно у препаратов со средней выраженностью эффектов и с коротким периодом действия. По результатам экспериментальных исследований для внедрения в производство рекомендованы: композиция глюкозамина гидрохлорида с парацетамолом в соотношении 5:2 и композиция глюкозамина гидрохлорида с парацетамолом и диклофенаком натрия в соотношении 50:20:4, проявляющие хондропротекторное, противовоспалительное, анальгетическое действие, обладающие сниженными побочными эффектами и предназначенные для лечения дегенеративных заболеваний суставов, сопровождающихся воспалительными процессами и болевым синдромом.

Close correspondence between changes in biochemical findings in laboratory animals with experimental osteoarthrosis and the findings in patients with large joints osteoarthrosis has been proved by correlative analysis methods. Diagnostic sensitivity of biochemical methods in studying osteoarthrosis in human beings has been established. Moderate chondroprotective effect of paracetamol in low doses was demonstrated on a model of steroid osteoarthritis in white rats. Composition and pharmacological investigation performed to study chondroprotective, antiexudative, antialterative, antiproliferative, analgesic and antipyretic activity, acute toxicity and potential ulcerogenic action of the combination of glucosamine hydrochloride with paracetamol, at the quantitative correlation interval 1:1 – 8:1, as well as the combination of glucosamine hydrochloride with paracetamol and sodium diclofenac, at the interval 25:25:4 – 53:6:4, were theoretically and experimentally substantiated in comparison with monocomponents. The contribution of every monocomponent to above said effects was investigated. Compositions with optimal combination of studied pharmacological effects, as well as minimal acute toxicity and potential ulcerogenic activity were revealed. Potentiation of anti–inflammatory properties by glucosamine, and also a decrease in acute toxicity and potential ulcerogenic activity of other components were proved in our study. The expressed antiapoptosis activity of compositions with glucosamine hydrochloride and paracetamole, glucosamine hydrochloride, paracetamol and sodium diclofenac at steroid osteoarthritis in rats was shown too. Modification by glucosamine hydrochloride to considerable degree of antiproliferative and antiexudative activity of non–steroidal anti-inflammatory and analgesic medicines, and of antialterative, antipyretic, analgesic and chondroprotective action to a certain extent, was demonstrated by their joint intragastric administration in white rats. The modification is more successful in medications with a moderate expressiveness of their effects and a short-term period of action.