Фармакологічне обґрунтування застосування N-ацетилцистеїну та лозартану при кардіальних порушеннях цукрового діабету 1 типу

Abstract

Дисертація присвячена експериментальному обгрунтуванню доцільності застосування N-ацетилцистеїну та лозартану для фармакокорекції кардіальних ускладнень при цукровому діабеті 1 типу. За результатами дослідів in vitro визначено препарати-лідери за антиоксидантною активністю (N-ацетилцистеїн та лозартан) та визначено квантово-хімічні дескриптори in silico. Кардіопротекторна дія N-ацетилцистеїну (у дозах 1500 мг/кг) досягалась відновленням серцевого ритму, зменшенням проявів гіпертрофії, відновленням HbA1C, маркерів кардіодеструктивних процесів та цитолізу. Мембранопротективні властивості N-ацетилцистеїну пов’язані із перерозподілом стеаринової кислоти. N-ацетилцистеїн виявив кращий ендотелієпротективний ефект; запобігав ремоделюванню лівого шлуночка (зменшував експресію MMP-2). Ультраструктурними дослідженнями було підтверджено кардіопротекторну дію N-ацетилцистеїну на тлі активації аутофагії. Кардіопротекторна дія лозартану (у дозі 20 мг/кг) досягалася відновленням шлуночкової деполяризації та реполяризації, зменшенням активності КФК-МВ. Мембранопротективні властивості лозартану пов’язані із перерозподілом мінорних насичених жирних кислот. Антипроліферативна дія лозартану пов’язана зі збільшенням активності матриксної металопротеїнази 9 типу. Комбіноване застосування N-ацетилцистеїну у дозі 750 мг/кг та лозартану у дозі 2,0 мг/кг виявило виражений кардіопротекторний ефект, на що вказує відновлення показників загально-фізичного стану, нормалізація скорочувальної функції, зменшення проявів гіпертрофії та фіброзу, покращення енергетичних та трофічних властивостей міокарда.

Диссертация посвящена экспериментальному обоснованию целесообразности применения N-ацетилцистеина и лозартана для фармакокорекции кардиальных нарушений сахарного диабета 1 типа. По результатам опытов in vitro определено препараты-лидеры по антиоксидантной активности (N-ацетилцистеин и лозартан) и определены квантово-химические дескрипторы in silico. Кардиопротекторное действие N-ацетилцистеина (в дозах 1500 мг/кг) достигалась восстановлением сердечного ритма, уменьшением проявлений гипертрофии, восстановлением HbA1C, маркеров кардиодеструктивних процессов и цитолиза. Мембранопротекторные свойства N-ацетилцистеина связанны с перераспределением стеариновой кислоты. N-ацетилцистеин имел лучший эндотелиопротекторный эффект; предотвращал ремоделирование левого желудочка (уменьшал экспрессию MMP-2). Ультраструктурными исследованиями было подтверждено кардиопротекторное действие N-ацетилцистеина на фоне активации аутофагии. Кардиопротекторное действие лозартана (в дозе 20 мг/кг) достигалась восстановлением желудочковой деполяризации и реполяризации, уменьшением активности КФК-МВ. Мембранопротекторные свойства лозартана связаны с перераспределением минорных насыщенных жирных кислот. Антипролиферативное действие лозартана связано с увеличением активности матриксной металлопротеиназы 9 типа. Сочетанное применение N-ацетилцистеина в дозе 750 мг/кг и лозартана в дозе 2,0 мг/кг вызвало выраженный кардиопротекторный эффект, на что указывает восстановление показателей общефизического состояния, нормализация сократительной функции, уменьшение проявлений гипертрофии и фиброза, улучшение энергетических и трофических свойств миокарда.

The dissertation deals with experimental studying of cardioprotective properties of N-acetylcysteine and losartan for pharmaco-correction of cardiac disorders in case of type 1 diabetes mellitus (DM1). On the model of superoxide inhibition in vitro was fixed the highest antioxidant activity for N-acetylcysteine at 10-6 M (79%, p<0.01). Among angiotensin II receptor blockers such activity was detected for losartan only and amounted to 22.51 % and 25.07 % at the concentration of 10-6 M and 10-3 M respectively (p<0.01). The results in vitro were indicated drugs-leaders for the antioxidant activity (N-acetylcysteine and losartan). It was provided in-depth analysis of antioxidant activity of drugs-leaders due to quantum-chemical approach. The quantum-chemical descriptors of the antioxidant activity of N-acetylcysteine were made more exact (energy of highest occupied molecular orbital, -9,628 eV; dipolar moment, 2,663 debye). The pharmacophore group of molecule of losartan (hydroxymethyl side chain of imidazole ring) and myocardial fibrosis, prevention of remodeling (expression of MMP-2 was reduced by 33%) compared to the control pathology group, restoration regenerative and trophic processes of cardiomyocytes (by methods of electron microscopy). The results of the manuscript experimentally provide evidence for further clinical research of N-acetylcysteine and losartan as well as their combination in patients for the prevention and treatment of early complications of diabetic cardiomyopathy in case of type 1 diabetes mellitus, including reduction of cardiotoxicity signs (by QTc marker).