Синтез, хімічні та біологічні властивості 5-заміщених похідних 2-тіо(аміно)-1,3,4-тіадіазолу

Abstract

Дисертаційна робота присвячена синтезу, дослідженню фізико-хімічних та біологічних властивостей 81 нової сполуки 5-заміщених похідних 2-тіо(аміно)-1,3,4-тіадіазолу. Запропоновані препаративні способи одержання і здійснено синтез означених сполук. Для підтвердження їх будови використані елементний аналіз, спектроскопія 1Н ЯМР, мас-спектрометрія, УФ- та ІЧ-спектроскопія. За результатами фармакологічного скринінгу виявлені сполуки з високою антимікробною, помірною протигрибковою активністю, вираженою діуретичною та високою протисудомною дією. На основі проведеного QSAR-аналізу виявлені важливі закономірності взаємозв’язку “структура – протисудомна дія” та рекомендована для подальшого дослідження «сполука-лідер» N- (5-етил-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-2-нітробензамід, протисудомна активність якої статистично достовірно перевищує активність референс препарату Депакіну. Сполука відноситься до 4 класу токсичності згідно результатів комп’ютерного прогнозу. Отримані результати молекулярного докінгу «сполуки-лідера» до судомних біомішеней свідчать на користь ГАМК-ергічного механізму її дії. Розроблено проект МКЯ на N- (5-етил-[1,3,4]тіадіазол-2-іл)-2-нітробензамід як перспективну сполуку антиконвульсивної дії.

Диссертационная работа посвящена синтезу, исследованию физико-химических и биологических свойств 5-замещенных производных 2-тио (амино) -1,3,4-тиадиазола. Путем циклизации карбоновых кислот и тио(фенилтио) семикарбазида синтезированы полупродукты синтеза: производные 2-амино-1,3,4-тиадиазола с разной длиной алкильной цепи заместителя в 5 положении и 2 -N-фениламино-5(R)-1,3,4-тиадиазолы. Проведена химическая модификация амино-группы в 2-амино-5(R)-1,3,4-тиадиазолах и синтезированы неописанные в литературе 2-N(R)-5R1-1,3,4-тиадиазол-2-ил-арилсульфонамиды. Предложено два метода ацилирования 2-амино-5(алкил)-1,3,4-тиадиазолов хлорангидридами ароматических карбоновых кислот и получены производные 2-N-(R)-5-этил-1,3,4-тиадиазола (с выделением и без предварительного выделения и дополнительной очистки полупродукта 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола). Путем ацилирования 2-амино-5-тиоэтил-1,3,4-тиадиазола хлорангидридами арил(гетерил)замещенных карбоновых кислот получены неописанные в литературе 4-R-N-(5-((2-((5-этилтио)-1,3,4-тиадиазол-2ил)амино)-2-оксо-этил)-тио)1,3,4-тиадиазол-2ил) бензамиды и полиядерные гетероциклические системы на основе 1,3,4-тиадиазольного цикла, содержащие в своей структуре 1,2,3-триазольный цикл. Разработаны препаративные методики и путем взаимодействия N-алкил(арил)замещенных тиосемикарбазидов с дисульфидом карбона впервые получены новые 5-R-1,3,4-тиадиазол (3Н)-2-тионы. Впервые путем циклизации N-гетерилзамещенных ацилированных тиосемикарбазидов с дисульфидом карбона и дальнейшего алкилирования полученных продуктов разработана эффективная стратегия построения полиядерных систем на базе 1,3,4-тиадиазольного цикла, содержащих в своей структуре другие пятичленные гетероциклы (фуран, тиофен, 1,2-оксазол). Исследована реакционная способность 5-R-1,3,4-тиадиазол(3Н)-2-тионов в реак-циях алкилирования хлорацетофеноном и амидами хлоруксусной кислоты, получен 5-фениламино-1,3,4-тиадиазол-2-илтио-1-фенон и амиды 5-R-фениламино-1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиоуксусной кислоты. Определены оптималь-ные условия проведения реакции алкилирования 5-R-(арил)-ациламино-1,3,4-тиадиазол(3Н)-2-тионов, которые в этаноле в условиях щелочного катализа могут существовать в форме солей меркаптоизомеров. Впервые предложены препаративные методики синтеза производных 5-R-ациламино-1,3,4-тиадиазол-2-илтиоацетатной кислоты путем алкилирования амидами хлоруксусной кислоты без выделения и дополнительной очистки полупродуктов. Структура всех синтезированных веществ подтверждена инструментальными методами (ИК, УФ, 1Н ЯМР-спектроскопии), чистота - методом ТСХ. По результатам фармакологического скрининга синтезированных 2,5- дизамещенных производных 1,3,4-тиадиазола обнаружено одно соединение с высокой антимикробной активностью и 9 соединений, имеющих чувствительность по отношению к грамположительным и грамотрицательным бактериям, 10 соединений с умеренной противогрибковой активностью, соединение с выраженным диуретическим действием и 14 соединений с высокой противосудорожной активностью, среди которых обнаружено 3 «соединения-хита». На основе проведенного QSAR-анализа выявлены важные закономерности взаимосвязи "структура - противосудорожное действие" и для дальнейших исследований рекомендовано «соединение-лидер» N- (5-этил [1,3,4] тиадиазол-2-ил)-2-нитробензамид, противосудорожная активность которого статистически достоверно превышает активность референс препарата Депакина. Соединение имеет благоприятные параметры биодоступности согласно «Правил Липински», относится к 4 классу токсичности по данным результатов компьютерного прогноза по классификации К. К. Сидорова. Полученные результаты молекулярного докинга «соединения-лидера» к судорожным биомишеням (рецептору ГАМКА и ферменту ГАМК-аминотрансферазе) свидетельствуют о термодинамической вероятности образования комплексов между ними, что может быть аргументом в пользу ГАМК-эргического механизма его действия. Разработан проект МКЯ на N-(5-этил[1,3,4]тиадиазол-2-ил)-2-нитробензамид как перспективное соединение антиконвуль-сивного действия.

The thesis is devoted to synthesis, investigation of physicochemical and biological properties of 81 new 5-substituted derivatives of 2-thio(amino)-1,3,4-thiadiazole. We have proposed preparative methods for obtaining and synthesized the indicated compo-unds. Elemental analysis, 1H NMR spectroscopy, UV and IR spectroscopy were used to confirm their structure. Pharmacological screening of obtained compounds revealed among them substances with high diuretic, antimicrobial, antifungal and anticonvulsive activity. The studies on the “structure–anticonvulsive activity” relationships were conducted. On the basis of the QSAR analysis, the important patterns of the "structure-anticonvulsant activity" relationship were identified and recommended for further study, the "leader compound" of N-(5-ethyl- [1,3,4] thiadiazol-2-yl)-2-nitrobenzamide. The leading compound with high anticonvulsive activity, which statistically significantly exceeds the activity of the reference drug Depakine was selected and patented. Development of the methods of quality control has been carried out for the leader compound. Suggested procedures for identification, testing of impurities and active ingredient assay in the substance N-(5-ethyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)-2-nitrobenzamide can be used in the preparation of analytical normative documentation.