Фармакологічне обґрунтування застосування сухого екстракту імбиру при цукровому діабеті 2 типу та метаболічному синдромі

Abstract

В дисертаційній роботі проведено експериментальне дослідження та фармакологічне обгрунтування сухого екстракту імбиру лікарського як перспективного антидіабетичного засобу. Встановлено, що сухий екстракт імбиру виявляє антигіперглікемічні, антиоксидантні, гіполіпідемічні властивості, здатність гальмувати розвиток постпрандіальної гіперглікемії, поліпшує чутливість тканин до дії інсуліну та підвищує толерантність до глюкози. Вказані властивості забезпечують виражені антидіабетичні властивості сухого екстракту імбиру у дозі 80 мг/кг на експериментальній моделі МС, викликаного гіперкалорійною високофруктозною дієтою у сирійських золотавих хом'яків та на моделях ЦД 2 типу, індукованого дексаметазоном і стрептозотоцином у щурів. За виразністю фармакологічної дії сухий екстракт імбиру суттєво переважає препарат порівняння багатокомпонентний фітозбір «Арфазетин» та не поступається цукрознижуючому препарату групи бігуанідів метформіну. Сухий екстракт імбиру відноситься до класу малотоксичних речовин за класифікацією Hodge та Sterner (1943), не чинить ульцерогенну дію та не впливає на секреторну та рухову активність ШКТ. Сухий екстракт імбиру є перспективним для подальшого доклінічного, клінічного вивчення та впровадження у практичну медицину як препарат для фармакотерапії ЦД 2 типу та корекції проявів МС у вигляді монотерапії і у комплексі з пероральними цукрознижуючими засобами.

В диссертационной работе проведено экспериментальное исследование и фармакологическое обоснование сухого экстракта имбиря лекарственного как перспективного антидиабетического средства. Установлено, что сухой экстракт имбиря оказывает антигипергликемические, антиоксидантные, гиполипидемические свойства, способность тормозить развитие постпрандиальной гипергликемии, улучшает чувствительность тканей к действию инсулина и повышает толерантность к глюкозе. Указанные свойства обеспечивают выраженные противодиабетические свойства сухого экстракта имбиря в дозе 80 мг/кг на экспериментальной модели МС, вызванного гиперкалорийной высокофруктозной диетой у сирийских золотистых хомячков и на моделях СД 2 типа, индуцированного дексаметазоном и стрептозотоцином у крыс. По выраженности фармакологического действия сухой экстракт имбиря существенно превосходит препарат сравнения многокомпонентный фитосбор «Арфазетин» и не уступает сахароснижающему препарату группы бигуанидов метформину. Сухой экстракт имбиря относится к классу малотоксичных веществ по классификации Hodge та Sterner (1943), не оказывает ульцерогенное действие и не влияет на секреторную и двигательную активность ЖКТ. Сухой экстракт имбиря является перспективным для дальнейшего доклинического, клинического изучения и внедрения в практическую медицину как препарат для фармакотерапии СД 2 типа и коррекции проявлений МС в виде монотерапии и в комплексе с пероральными сахароснижающими средствами.

The thesis is devoted to solving a pressing scientific problem, which is to experimentally justify the use of a new antidiabetic agent in the treatment and prevention of diabetes. Knowledge of safety and pharmacological effects of the dry ginger extract has been enhanced. The feasibility of further clinical research and the possibility of using the dry ginger medicinal extract have been proved in the complex treatment of type 2 diabetes mellitus and insulin-resistant conditions. During the pharmacological screening, the absence of the hypoglycemic effect of the dry ginger extract on normoglycemic rats after a single administration in a wide dose range of 10-150 mg/kg has been established. Proved antihyperglycemic effect of the dry ginger extract under a long-term administration to rats. With a 20-day application of the dry ginger medicinal extract during oral and intraperitoneal glucose tolerance tests, a conditioned therapeutic dose of 80 mg/kg of the dry extract was established, which causes a pronounced reliable antihyperglycemic effect. In terms of the severity of the antihyperglycemic effect, the dry ginger extract is not inferior to metformin and reliably exceeds the activity of the plant collection "Arphasetinum". The antihyperglycemic properties of the dry ginger extract at a dose of 80 mg/kg were confirmed on the model of glucose intolerance in rats induced by dexamethasone The dry ginger extract reduced the level of glycemia and insulin in the blood, normalized the HOMA-IR index, HbA1c, and fructosamine content, and also restored the glycogen-forming function of the liver on an experimental model of a metabolic syndrome caused by a hypercaloric high fructose diet in golden Syrian hamsters. The dry ginger extract was at the level of metformin and exceeded the efficiency of the plant collection "Arphasetinum" which was probably induced by the powerful complex pharmacological action of ginger phenolic compounds - gingerols. In this model, the studied ginger extract corrected dyslipidemic disorders at the level of comparison the plant collection "Arphasetinum" and metformin. The intensity of the antioxidant properties of the dry ginger extract significantly exceeded metformin. A study of the anti-diabetic effect of dry ginger extract on a model of type 2 diabetes mellitus caused by dexamethasone revealed a pronounced anti-hyperglycemic effect and correction of carbohydrate metabolism at the level of the plant collection "Arphasetinum". Under the influence of the dry ginger extract, the level of free fatty acids decreased, probably due to the correction of insulin resistance, hypertriacylglycerolemia significantly decreased, which correlated with a decrease in apo-LP production in the liver. The dry ginger medicinal extract showed a more pronounced ability to normalize lipid metabolism at the level of the comparator of the plant collection "Arphasetinum". In this model, the dry ginger extract reliably suppressed the intensity of lipid peroxidation processes and normalized the content of restored glutathione at the level of the plant collection "Arphasetinum". The pancreato-protective properties of dry ginger extract at a dose of 80 mg / kg were revealed during the histomorphologic studies conducted in animals with metabolic syndrome and type 2 diabetes mellitus caused by administration of dexamethasone: morphological state of β-cells was improved, their vacuolization was reduced, dystrophic and necrobiotic changes were prevented, which contributed to the preservation of the number of functionally active medium and large pancreatic islets. In terms of the severity of the protective effect on β-cells of the pancreas of rats, the dry ginger medicinal extract exceeded the comparison drugs metformin and the plant collection "Arphasetinum", which only partially restored the number and percentage of small pancreatic islets. Under conditions of relative insulin deficiency modeled by streptozotocin with nicotinamide, it was found that the administration of the dry ginger extract more pronouncedly reduces the level of basal glycemia compared with metformin and the plant collection "Arphasetinum". The administration of the dry ginger extract improved the glucose tolerance, the area under the glycemic curve did not differ from the metformin group and was statistically less than the area when the plant collection "Arphasetinum" was introduced. The dry ginger extract increased the sensitivity of peripheral tissues to insulin at the level of metformin and contributed to the restoration of glycogen content in the liver. During the assessment of the parameters of acute toxicity, it was established that the dry ginger medicinal extract after a single intragastric administration according to the classification of Hodge and Sterner (1943) belongs to the class IV toxicity (low-toxic substances): LD50 for rats of both sexes was more than 5000 mg/kg, which indicates the absence of sexual sensitivity to the plant extract. The dry extract of ginger medicinal in a dose of 5000 mg/kg did not cause a state of hypoglycemia after 30, 60, 120 minutes and a day after the administration. When administered once, the dry ginger medicinal extract at a dose of 80 mg/kg did not have an ulcerogenic effect on the gastric mucosa, did not affect the secretory function of the stomach and motor-evacuation activity of the gastrointestinal tract. Thus, a pronounced antidiabetic effect of the dry ginger medicinal extract has been proven, which gives grounds for further preclinical and clinical studies of phytomedication and the creation on its basis of an effective drug for the pharmacotherapy of type 2 diabetes and the manifestations of the metabolic syndrome, both in monotherapy and complex with oral hypoglycemic agents.