Антидіабетична та органотропна дія засобів із яглиці звичайної (Aegopodium podagraria L.) та їх комбінацій із антигіперглікемічними, діуретичними та гіпоурикемічними препаратами

Abstract

Товчига О. В. Антидіабетична та органотропна дія засобів із яглиці звичайної (Aegopodium podagraria L.) та їх комбінацій із антигіперглікемічними, діуретичними та гіпоурикемічними препаратами. – На правах рукопису. Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 14.03.05 «Фармакологія». – Національний фармацевтичний університет МОЗ України, Харків, 2019. У дисертаційній роботі обґрунтовано розширення можливостей впливу на перебіг цукрового діабету та метаболічного синдрому, подагри та «безсимптомної гіперурикемії», збільшення ефективності та безпечності тіазидових діуретиків шляхом застосування фармакологічних препаратів (ФП) надземної частини яглиці звичайної (ЯЗ, Aegopodium podagraria L., Apiaceae). Доведено доцільність застосування екстракту та настойки ЯЗ як антидіабетичних засобів із супутніми органопротекторними (нефро- та гепатопротекторними), метаботропними (нормоурикемічними, нормоліпідемічними) та сприятливими психотропними властивостями. За сукупністю даних, отриманих у дослідах на щурах та мишах, встановлено, що позбавлена екстрагенту настойка ЯЗ є ефективною на моделях порушень обміну вуглеводів із різним патогенезом, що асоційовано з дією гідроксикоричних кислот та флавоноїдів, у комбінації з метформіном (МЕТФ) дозволяє зменшити його ефективну дозу (пермісивна дія) за відсутності зростання токсичності, збагачення фармакодинаміки (ренальні ефекти, вплив на обмін сечової кислоти), низького ризику надмірної гіпоглікемічної дії. Екстракт ЯЗ, який сприятливо поєднує здатність усувати дефіцит калію із нормоурикемічною та урикозуричною дією, асоційованою з фенольними сполуками, протидіє відповідним побічним ефектам гідрохлоротіазиду (ГХТЗ). Обидва ФП ЯЗ підвищують ефективність алопуринолу (АЛ) за високої безпечності таких комбінацій та виявлення у них окремих сприятливих психотропних ефектів, важливих у зв’язку з неіндиферентністю пуринового обміну для функціонального стану ЦНС. Комплекс отриманих результатів обґрунтовує доцільність створення ЛП або дієтичних добавок на основі сировини ЯЗ, їх комбінацій із МЕТФ, ГХТЗ, АЛ.

Товчига О. В. Антидиабетическое и органотропное действие средств из сныти обыкновенной (Aegopodium podagraria L.) и их комбинаций с антигипергликемическими, диуретическими и гипоурикемическими препаратами. – На правах рукописи. Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук по специальности 14.03.05 «Фармакология». – Национальный фармацевтичекий университет МЗ Украины, Харьков, 2019. В диссертационной работе обосновано расширение возможностей влияния на течение сахарного диабета и метаболического синдрома, подагры и «бессимптомной гиперурикемии», повышения эффективности и безопасности тиазидных диуретиков путем использования фармакологических препаратов (ФП) надземной части сныти обыкновенной (СО, Aegopodium podagraria L., Apiaceae). Доказана целесообразность применения экстракта и настойки СО в качестве антидиабетических средств с сопутствующими органопротекторными (нефро- и гепатопротекторными), метаботропными (нормоурикемическими, нормолипидеми-ческими) и благоприятными психотропными свойствами. Совокупность данных, полученных в опытах на крысах и мышах, позволила установить, что настойка СО после удаления экстрагента эффективна на моделях нарушений углеводного обмена с различным патогенезом, что ассоциировано с действием гидроксикоричных кислот и флавоноидов, в комбинации с метформином (МЕТФ) позволяет уменьшить его эффективную дозу (пермиссивное действие) при отсутствии возрастания токсичности, обогащения фармакодинамики (ренальные эффекты, влияние на обмен мочевой кислоты), низкого риска чрезмерного гипогликемического действия. Экстракт СО, благоприятно сочетающий способность устранять дефицит калия с нормоурикемическим и урикозурическим действием, ассоциированным с фенольными соединениями, противодействует соответствующим побочным эффектам гидрохлоротиазида (ГХТЗ). Оба ФП СО повышают эффективность аллопуринола (АЛ) при высокой безопасности таких комбинаций и проявлении у них отдельных благоприятных психотропных эффектов, важных в связи с неиндифферентностью пуринового обмена для функционального состояния ЦНС. Комплекс полученных результатов обосновывает целесообразность создания ЛП или диетических добавок на основе сырья СО, их комбинаций с МЕТФ, ГХТЗ, АЛ.

Tovchiga O.V. The antidiabetic and organotropic action of goutweed (Aegopodium podagraria L.) preparations and their combinations with antihyperglycemic, diuretic, and hypouricemic drugs. – The manuscript. The thesis for a Doctor of Pharmaceutical Sciences Degree by the specialty 14.03.05 – «Pharmacology». – National University of Pharmacy of Ministry of Healthcare of Ukraine, Kharkiv, 2019.

The thesis aimes at expanding the possibilities of influence on the pathogenesis of diabetus mellitus (DM) and metabolic syndrome (MS), gout and asymptomatic hyperuricemia, as well as increase in thiazide diuretics efficacy and safety. In search of this solution the necessity arises to correct simultaneously the disorders of carbohydrate, lipid, purine metabolism interrelated with shifts of electrolyte homeostasis as well as to normalize the functional state of the central nervous system (CNS) which is often disturbed in the beforementioned states and undergoes changes depending on purine metabolism state. Polytropic action on the processes mentioned above is inherent in multicomponent herbal drugs, especially those containing hydroxicinnamic acids and flavonoids as well as potassium compounds. Pharmacological preparations (PhP) of goutweed (GW, Aegopodium podagraria L., Apiaceae) aerial part belong to such drugs. The thesis summarizes the results experimentally substantiating the expediency of GW extract and GW tincture use as antidiabetic preparations possessing concomitant organoprotective, metabotropic, and favourable psychotropic properties. The tincture after extractant removal moderately decreased glycemia in the intact rat (at doses of 0.5; 1.0: 5.0 ml/kg intragastrically after single administration, 5.0 ml/kg – after course administration), against the background of hydrochlorothiazide (HCTZ) with excess fructose as well as dexamethasone (DEX)-induced insulin resistance (IR, at a dose of 1 ml/kg) and caused the antihyperglycemic action in mice with alloxan-induced diabetes (AD, at doses of 1.0 and 5.0 ml/kg) exceeding herbal collection “Arphasetin” (infusion, 18 ml/kg). The antihyperglycemic and beneficial nephrotropic effects on this model were also inherent in GW extract (1 g/kg). The antihyperglycemic action of GW PhP is advantageously complemented with the normolipidemic properties. After course administration of the studied GW PhP there were no signs of the CNS functional state worsening, while the moderate advantageous psychotropic effects were seen. The antidepressive action of GW extract (realized at a dose of 100 mg/kg in female mice) was accompanied with the decrease in anxiety signs as well as the prolongation of the exhaustive swimming time. The favourable type of interaction with the CNS stimulants and depressants was established in mice, including the counteraction of the tincture (1 ml/kg) to the inhibitory effect of thiopental sodium and of the extract – to the inhibitory effect of ethanol. The extract at the effective dose mentioned above (100 mg/kg) contributed to the furher reduction in depression signs against the background of caffeine-sodium benzoate (120 mg/kg), while the tincture ability to decrease the level of depression was realized only against the background of this adenosine receptors antagonist. Favourable intaraction of GW tincture with METF was confirmed by the decrease in acute toxicity of METF in mice, while the effect of the latter on basal glycemia in the intact rats was neither blocked, nor excessively enhanced. The possibility of decrease in METF effective dose was proven in the intact rat (after glucose loading), in rats with DEX-induced IR, metabolic disorders caused by DEX at high dose of 5 mg/kg, hyperlipidemia with lipoprotein lipase inhibition (in this case the normalizing influence of the components on the lipid composition of the liver was maintained, as well as normouricaemia and inhibition of xanthine oxidase (XOD) in the liver and kidneys). The moderate pancreas-protective effect of GW tincture combination with METF was confirmed in the period of maximum damage to the pancreatic β-cells induced by alloxan in rats. On the different models after the use of the combination there were neither signs of hepatotoxicity, nor negative influence on nitrogen and purine metabolism, while the antiproteinuric effect was seen. It showed neutrality to the CNS state against the background of neurotoxic DEX, and in the late stages of AD the regulatory influence on uric acid metabolism (counteraction to hypouricemia) and on the CNS were realized. GW tincture is more effective on the models of carbohydrate metabolism disorders than GW extract. At the same time, the extract possessing the favourable combination of potassium compounds high content with hypoazotemic and uricosuric activity is able to increase the thiazide diuretics safety. When HCTZ at a dose causing metabolic disorders in rats (80 mg/kg for 16 days) was combined with the extract (100 mg/kg and 1 g/kg), normokalemia and an adequate potassium excretion were maintained, the changes in Na+ excretion depended on dose and regimen of the excretory renal function (ERF). During the prolonged (10 weeks) intake of excess fructose and HCTZ (20 mg/kg) the hypouricemic effect of the extract was realized together with nephroprotective action. GW PhP decreased AL acute toxicity in mice. In rats receiving the excessive intake of purine derivatives and proteins, GW tincture (1 ml/kg) did not increase the nephrotoxicity of AL (50 mg/kg), reduced proteinuria, did not counteract the inhibition of XOD by AL, favourably influenced on the CNS. In mice, after a single dose of potassium oxonate (PO), AL at a subtherapeutic dose (2.5 mg/kg) combined with GW tincture (1 ml/kg) or extract (1 g/kg) suppressed XOD, AL normouricemic action was maintained when the extract was used and enhanced when the tincture was given. If PO was given for 3 weeks, GW PhP did not counteract the inhibition of XOD by AL (10 mg/kg). The non-indifference of purine metabolism to the functional state of the CNS has been confirmed. In hyperuricemic mice (uricase inhibition by PO for 3 weeks), levels of anxiety and depression were decreased that was associated with the changes in uricemia, in hypouricemic mice (XOD inhibition by AL for 3 weeks) signs of anxiety were also reduced. If hyperuricemia was corrected by AL, the influence on the anxiety level was maintained, but the depression signs were increased. Under these conditions, GW extract (1 g/kg) and GW tincture (1 ml/kg) in combination with AL did not have a negative effect on the CNS, they reduced depression signs, the tincture normalized the anxiety level and physical endurance. Against the background of PO per se or AL per se, UA content in the brain tissues increased that was not seen when these inhibitors were combined but maintained when GW PhP were additionally given. The complex of the results obtained substantiates the expediency of the development of drugs or dietary supplements on the basis of GW raw material as well as their combinations with METF, HCTZ, AL. The solving the health problems arising with the development of urbanized civilization is in all probability possible only through the use of high technologies and on this way it is expedient to rethink the commonly used ideas about an unspecific and uncertain mode of action of phytotherapy and to use the heritage of traditional medicine, the experience of food plants usage for the development of the standardized herbal drugs with proven activity.