Хімічні перетворення нових моно- та біс-похідних спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]піролу на основі біс-малеїнімідів та вивчення мікробіологічної активності синтезованих сполук

Abstract

Мета роботи. Синтез нових похідних на основі гексаметилен(етилен)-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]- пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріонів) та 1’-(м-фенілен-N-малеїнімідо)-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол- 3,3’-піроло[3,4-c]пірол-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріонів шляхом модифікації NH-групи пірольного фрагменту в по- ложенні 4’ (алкілування, ацилювання, нітрозування) та вивчення їх мікробіологічної активності. Результати та їх обговорення. Розроблено шляхи подальшої хімічної модифікації похідних гексаметилен- (етилен)-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону) на прикладі етилен-N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-5’-метил-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону), етилен- N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-5’-ізопропіл-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону), гексаметилен- N,N’-біс(спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-с]пірол-5’-бензил-2а’,5а’-дигідро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону) та 1’-(м-фенілен- N-малеїнімідо)-2a’,5a’-дигідро-1’H-спіроіндол-3,3’-піроло[3,4-c]пірол-5’-метил-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-тріону шляхом модифікації NH-групи пірольного фрагменту в положенні 4’ (нітрозування) або NH-групи індольного фраг- менту в положенні 1 (алкілування), або ацилювання одразу за двома положеннями. Будову одержаних сполук надійно підтверджено інструментальними методами. Дані мікробіологічного скринінгу показують високу біологічну дію синтезованих сполук відносно грампозитивних (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), грам- негативних бактерій (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris) і грибів (Candida albicans). Експериментальна частина. Синтез вихідних та цільових сполук у класичних препаративних умовах, інструментальні методи встановлення будови органічних сполук, метод дифузії в агар у модифікації колодязів. Висновки. Проведено хімічну модифікацію моно- та біс-похідних спіро-2-оксіндол[3,3’]піролу: синте- зовано нові функціоналізовані нітрозопохідні, проведено реакцію алкілування та досліджено перебіг реакції ацилювання. Показано, що ацилювання відбувається одразу за двома положеннями – за вторинною амі- ногрупою пірольного та індольного фрагментів, в той час як алкілування перебігає за індольним фрагмен- том. Доведено будову отриманих сполук. Вивчено антимікробну дію синтезованих сполук.

Aim. To synthesize new derivatives based on hexamethylene(ethylene)-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyr- rolo-[3,4-c]pyrrole-2a,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trions) and 1’-(m-phenylene-N-maleimidido)-2a’,5a’-dihy- dro-1’H- spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trions by modifying the NH-group of the pyrrole moiety in position 4’ (alkylation, acylation, nitrosation) and study their microbiological activity. Results and discussion. The possibility of further chemical modification of the derivatives of hexamethylene- (ethylene)-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trion) has been developed on the example of ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrol-5’-methyl-2a’,5a’-dihydro- 2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trion), ethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5’-isopropyl-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’- (1H,1’H,5’H)-trione), hexamethylene-N,N’-bis(spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole-5’-benzyl-2a’,5a’-dihydro-2,2’,6’- (1H,1’H,5’H)-trion) and 1’-(m-phenylene-N-maleimidido)-2a’,5a’-dihydro-1’H-spiroindole-3,3’-pyrrolo[3,4-c]pyrrole- 5’-methyl-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-trione by modification of the NH-group of the pyrrole fragment in position 4’ (nitrosa- tion) or the NH-group of the indole fragment in position 1 (alkylation), or acylation at once in two positions. The struc- ture of the compounds obtained has been reliably confirmed by instrumental methods. Data from the micro- biological screening show a high biological effect of the compounds synthesized in relation to gram-positive (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), gram-negative bacteria (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris) and fungi (Candida albicans). Experimental part. The synthesis of the initial and target compounds in classical preparative conditions was performed; instrumental methods for determining the structure of organic compounds, the agar diffusion method in the modification of wells were used. Conclusions. The chemical modification of mono- and bis-derivatives of spiro-2-oxindole[3,3’]pyrrole has been performed: new functionalized nitroso derivatives have been synthesized, the alkylation reaction has been performed, and the reaction of acylation has been studied. It has been shown that the acylation occurs immedi- ately in two positions – by the secondary amino group of the pyrrole and indole fragments, while the alkylation proceeds by the indole fragment. The structure of the compounds obtained has been proven. The antimicrobial effect of the compounds synthesized has been studied.

Цель работы. Синтез новых производных на основе гексаметилен(этилен)-N,N’-бис(спироиндол-3,3’- пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трионов) и 1’-(м-фенилен-N-малеинимидо)-2а’,5а’- дигидро-1’H-спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-c]пиррол-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-трионов модификацией NH-группы пиррольного фрагмента в положении 4’ (алкилирование, ацилирование, нитрозирование) и изучение их микробиологической активности. Результаты и их обсуждение. Разработаны пути дальнейшей химической модификации производных гексаметилен(этилен)-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)- триона) на примере этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-5’-метил-2а’,5а’-дигидро-2,2’,6’- (1H,1’H,5’H)-триона), этилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-5’-изопропил-2а’,5а’-дигидро- 2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона), гексаметилен-N,N’-бис(спироиндол-3,3’-пирроло[3,4-с]пиррол-5’-бензил-2а’,5а’- дигидро-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона) и 1’-(м-фенилен-N-малеинимидо)-2а’,5а’-дигидро-1’H-спироиндол-3,3’- пирроло[3,4-c]пиррол-5’-метил-2,2’,6’(1H,1’H,5’H)-триона модификацией NH-группы пиррольного фраг- мента в положении 4’ (нитрозирование) или NH-группы индольного фрагмента в положении 1 (алкили- рование), или ацилирования сразу по двум положениям. Строение полученных соединений надежно подтверждено инструментальными методами. Данные микробиологического скрининга показывают вы- сокую биологическую активность синтезированных соединений относительно грамположительных (Staphylococcus aureus, Bacillus subtilis), грамотрицательных бактерий (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Proteus vulgaris) и грибов (Candida albicans). Экспериментальная часть. Синтез исходных и целевых соединений в классических препаративных условиях, инструментальные методы установления строения органических соединений, метод диффузии в агар в модификации колодцев. Выводы. Проведена химическая модификация моно- и бис-производных спиро-2-оксиндол[3,3’]пир- рола: синтезированы новые функционализированные нитрозопроизводные, проведена реакция алкили­ рования и исследовано протекание реакции ацилирования. Показано, что ацилирование происходит одновременно в двух положениях: по вторичной аминогруппе пиррольного и индольного фрагментов, в то время как алкилирование происходило по индольному фрагменту. Доказано строение полученных со- единений. Изучено противомикробное действие синтезированных соединений.