Скринінг низки інгібіторів каскаду арахідонової кислоти на фригопротекторні властивості

Abstract

Холодові травми (ХТ) донедавна були в основному проблемою військових, однак останнім часом збільшується кількість постраждалих серед цивільного населення. Це пов’язано зі зростаючою популярністю активного способу життя та таких його елементів, як спортивний туризм, альпінізм, катання на лижах, і збільшенням кількості безхатченків. Взимку число постраждалих сягає 12 000. Більшість хворих потребують стаціонарного лікування, смертність перевищує 10 %. За патогенезом ХТ схожа з запаленням, що розвивається за опіків та ішемічних уражень. Значну роль у патогенезі відіграють продукти метаболізму арахідонової кислоти: тромбоксан, простаглан дини, лейкотрієни. Враховуючи роль ейкозаноїдів у механізмі розвитку ХТ, можна зробити припущення щодо пози тивного впливу інгібіторів метаболізму арахідонової кислоти на перебіг цієї патології. Мета дослідження – порівняти виразність фригопротекторного ефекту низки нестероїдних про тизапальних препаратів (НПЗП) з різною селективністю й аналгетика-антипіретика парацетамолу на моделі гострого загального охолодження (ГЗО) у мишей. Дослідження виконано на білих мишах самцях масою 20–24 г протягом одного дня з 12.00 до 18.00 год. Для моделювання ГЗО мишей вміщували до індивідуальних пластикових кліток об’ємом 500 см3 без обмеження рухової активності та доступу повітря, розташовували в морозильній камері «Nord Inter-300» з прозорою кришкою за температури –18 °С. Інтегральним показником фригопро текторної дії обрано час життя тварин. Використано такі препарати та субстанції: неселективні інгібітори ЦОГ – ацетилсаліцилова кисло та (Аспірин, таблетки, «Bayer», Німеччина), диклофенак натрію (Вольтарен, таблетки, «Novartis», Швейцарія); високоселективні інгібітори ЦОГ-2 – целекоксиб (Целебрекс, таблетки, «Pfizer», США), еторикоксиб (Аркоксія, таблетки, «Merck Sharp & Dohme Idea Inc», США); подвійні інгібітори ЦОГ-2/5-ЛОГ – дарбуфелон, дарбуфелону мезилат, 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гідроксибензиліден)-2- (тіазол-2-іліміно)-тіазолідин-4-он (субстанції); інгібітор ЦОГ-3 – парацетамол (Панадол, таблетки, «Glaxo Smith Kline plc», Ірландія). Результати дослідження демонструють, що парацетамол не має фригопротекторних властивос тей. Еторикоксиб виявляє найбільший фригопротекторний ефект серед класичних НПЗП. Дарбуфе лону мезилат демонструє найвищу фригопротекторну активність серед усіх досліджених препара тів. Враховуючи цей факт, можна припустити важливу роль 5-ЛОГ і лейкотрієнів у патогенезі холодо вої травми.

Холодовые травмы (ХТ) до недавнего времени были в основном проблемой военных, однако в последнее время увеличивается количество пострадавших среди гражданского населения. Это связано с растущей популярностью активного образа жизни и таких его элементов, как спортивный туризм, альпинизм, катание на лыжах и растущим количеством бездомных. Зимой количество пострадавших достигает 12 000. Большинство больных нуждаются в стационарном лечении, смер тность превышает 10 %. По патогенезу ХТ схожа с воспалением, которое развивается при ожогах и ишемических повре ждениях. Значительную роль в патогенезе играют продукты метаболизма арахидоновой кислоты: тромбоксан, простагландины, лейкотриены. Учитывая роль эйкозаноидов в механизме развития ХТ, можно предположить наличие положи тельного влияния ингибиторов каскада арахидоновой кислоты на течение этой патологии. Цель исследования – сравнить выраженность фригопротекторного эффекта ряда нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) с разной селективностью и анальгетика-антипиретика парацетамола на модели общего острого охлаждения (ООО). Исследование выполнено на белых мышах самцах массой 20–24 г на протяжении одного дня с 12.00 до 18.00. Для моделирования ООО мышей помещали в индивидуальные пластиковые клетки объемом 500 см3 без ограничения двигательной активности и доступа воздуха, размещали в морозильной камере «Nord Inter-300» с прозрачной крышкой при температуре –18 °С. Интегральным показателем фригопротекторного действия выбрано время жизни животных. Были использованы такие препараты и субстанции: неселективные ингибиторы ЦОГ – ацетилса лициловая кислота (Аспирин, таблетки, «Bayer», Германия), диклофенак натрия (Вольтарен, таблетки, «Novartis», Швейцария); высокоселективные ингибиторы ЦОГ-2 – целекоксиб (Целебрекс, таблетки, «Pfizer», США), эторикоксиб (Аркоксия, таблетки, «Merck Sharp & Dohme Idea Inc», США); двойные ингибиторы ЦОГ-2/5-ЛОГ – дарбуфелон, дарбуфелона мезилат, 5-(3,5-ди-трет-бутил-4 гидроксибензилиден)-2-(тиазол-2-илимино)-тиазолидин-4-он (субстанции); ингибитор ЦОГ-3 – парацетамол (Панадол, таблетки, «Glaxo Smith Kline plc», Ирландия). Результаты исследования демонстрируют, что парацетамол не обладает фригопротекторными свойствами. Эторикоксиб проявляет наибольший фригопротекторный эффект среди всех класси ческих НПВС. Дарбуфелона мезилат демонстрирует максимальную фригопротекорную активность среди всех исследованных препаратов. Учитывая этот факт, можно предположить важную роль 5-ЛОГ и лейкотриенов в патогенезе ХТ.

Cold traumas (CT) were once primarily military problems, but are becoming increasingly prevalent among the civilian population. It is associated with a growing interest in outdoor activities such as skiing, hiking, mountaineering and increase in the numbers of homeless. Occurrence of CT grows up in winter, when number of injured reaches more then 12 000 people. Most of the injured need hospital treatment, mortality is excess 10 % of cases. Research as to the pathophysiology of frostbite has revealed notable similarities with the inflammatory processes seen in burn injuries and ischaemia/reperfusion injury. Evidence for the role of tromboxanes and prostaglandins has resulted in a more active approach to the medical treatment of frostbite. Considering the role of eicosanoids in the development of CT we can assume positive influence of arachidonic acid cascade inhibitors for such pathology. The aim of the work is to compare the power of frigoprotective effect of NSAIDs with different selectivity and paracetamol using the model of acute general cooling. The experiment was carried out using healthy white male mice weighing 20–24 g during single day from 12.00 till 18.00. Mice were put into individual 500 cm3 plastic cages with free access to air and without movement restriction. Cages were situated inside the freezer «Nord Inter-300» with transparent top and at a temperature of –18 °C. An integral index of frigoprotective effect was chosen the duration of life. Drugs and substances that were used in the experiment: nonselective inhibitors of COX – acetylsalicylic acid (Aspirin, tablets, «Bayer», Germany), diclofenac sodium (Voltaren, tablets, «Novartis», Switzerland); highly selective inhibitor of COX-2 – celecoxib (Celebrex, tablets, «Pfizer», USA), etoricoxib (Arcoxia, tablets, «Merck Sharp & Dohme Idea Inc», USA); inhibitor of COX-3: paracetamol (Panadol, tablets, «Glaxo Smith Kline plc», Ireland); double inhibitor of COX-2/5-LOX – darbufelone, darbufelone mesylate, 5-(3,5-di-tret-butyl-4-hydroxybenziliden)-2-(thiazol-2-ilimino)-thiazolidin-4-on (substances). The results of the present study show that paracetamol doesn’t demonstrate frigoprotective activity. Etoricoxib render the highest frigoprotective effect among traditional NSAIDs. Darbufelone mesylate shows the highest frigoprotective activity among all used inhibitors of arachidonic acid cascade. Considering that we can suppose important role of 5-LOX and leukotrienes in pathogenesis of cold trauma.