Пожалуйста, используйте этот идентификатор, чтобы цитировать или ссылаться на этот ресурс: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/24556
Название: Фармацевтична розробка та стандартизація лікарських препаратів із сальбутамолу сульфатом у формі інгаляції під тиском
Другие названия: Pharmaceutical development and standardization of medicinal products with salbutamol sulfate in the form of metered dose inhalers
Фармацевтическая разработка и стандартизация лекарственных препаратов с сальбутамола сульфатом в форме ингаляций под давлением
Авторы: Бовтенко, В. О.
Ключевые слова: сальбутамолу сульфат;нофлуран;дозований інгалятор під тиском (pMDI);лікарський препарат;фармацевтична розробка;стандартизація;сальбутамола сульфат;норфлуран;дозированный ингалятор под давлением (pMDI);лекарственный препарат;фармацевтическая разработка;стандартизация;salbutamol sulfate;norflurane;pressurised metered-dose inhaler (pMDI);medicinal product;pharmaceutical development;standardization
Дата публикации: 2020
Библиографическое описание: Бовтенко, В. О. Фармацевтична розробка та стандартизація лікарських препаратів із сальбутамолу сульфатом у формі інгаляції під тиском : автореф. дис. ... канд. фармац. наук : 15.00.03 / В. О. Бовтенко. - Х., 2020. - 25 с. - Бібліогр. : С. 20-21.
Краткий осмотр (реферат): За результатами верифікації/валідації доведено коректність методик: ідентифікації сальбутамолу сульфату (СС), кількісного визначення СС (для різних тестів в прийнятних діапазонах застосування), сальбутамолу кетону і супровідних домішок СС в дозованих інгаляторах під тиском (pMDIs) на основі норфлурану. Для СС досліджено кристалічну структуру, розподіл за розмірами частинок і розчинність; виявлені критичні фактори для стабільності суспензій СС. Методом ВЕРХ показано, що СС у розчинах розкладається під впливом перекису водню та УФ опромінення. Обґрунтовано вибір дозуючих клапанів і балонів за результатами досліджень речовин, що екстрагуються і виділяються, а також елементів, що виділяються до pMDIs. За результатами визначення функціональних характеристик (ОДД, ДДЧ, розподіл на ступенях імпакторів тощо) обґрунтовано вибір насадок-інгаляторів. Показано фактори ризиків для якості pMDIs і обґрунтовано доцільність введення нового показника якості – ОДДЧ. Встановлено раціональні підходи до використання приладів А, С, D, Е при дослідженні pMDIs. Здійснено фармацевтичну розробку і стандартизацію двох лікарських препаратів із СС у формі pMDIs, на які складено реєстраційну документацію. Лікарські препарати зареєстровано і впроваджено у виробництво
Диссертация посвящена комплексным исследованиям по фармацевтической разработке и стандартизации лекарственных препаратов сальбутамола сульфата (СС) в форме дозированных ингаляторов под давлением (pMDIs) на основе норфлурана. Разработаны три общие статьи ГФУ, регламентирующие требования к лекарственным средствам под давлением и лекарственным средствам для ингаляции. По результатам верификации/валидации доказана корректность методик идентификации СС методами ИК спектроскопии и ВЭЖХ, методик количественного определения СС, сальбутамола кетона и сопутствующих примесей СС методом ВЭЖХ в pMDIs на основе норфлурана. Исследования проведены в диапазонах применения для тестов «Количественное определение», «Однородность доставляемой дозы», «Доза мелкодисперсных частиц» и «Однородность дозы мелкодисперсных частиц», а также для определения содержания СС на ступенях прибора D. Исследованы физические и физико-химические свойства микронизированных субстанций СС. Методом РДП подтверждена характерная для СС кристаллическая структура и установлено, что на параметры рентгенограмм (в отличие от ИК спектров) могут влиять примеси СС. Методом лазерной дифракции изучено распределение по размерам частиц и оценена пригодность субстанций для pMDIs. Показано, что большой размер частиц и низкая вязкость норфлурана – критические факторы для стабильности суспензий к седиментации дисперсной фазы. Исследована растворимость СС в этаноле, норфлуране и их смесях и показано, что увеличение содержания воды в этаноле и повышение температуры способствуют растворимости СС, что является фактором риска для термодинамической стабильности суспензий. Методом ВЭЖХ показано, что СС в растворах разлагается под влиянием перекиси водорода и УФ облучения. Исследованы экстракция и выделение в смеси норфлурана с этанолом веществ из материалов дозирующих клапанов. Обоснованы хроматографические условия для определения методом ВЭЖХ экстрагируемых и выделяемых гидрофобных веществ. Результаты исследований использованы фирмой «Coster Technologie Speciali S.p.a.» для разработки двух новых типов клапанов. Методом атомно-эмиссионной спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой исследовано выделение элементов из алюминиевых баллонов без внутреннего покрытия и пружин дозирующих клапанов в pMDIs. После 2 лет хранения при температуре 25 °С элементы выделились в минимальных и допустимых количествах, или их содержание было ниже предела обнаружения. По результатам исследований выбраны дозирующие клапаны и баллоны. Исследованы массы доз при разных объёмах дозирующей камеры клапанов и однородность массы доз, доза мелкодисперсных частиц (ДМДЧ), определяемая на приборе А, однородность и средняя величина доставляемой дозы, а также масса СС, оседающая на внутренней поверхности насадок-ингаляторов. Риск для однородности доставляемой дозы (ОДД) представляют частицы СС размером более 10 мкм и повышенная утечка норфлурана из баллонов в процессе хранения pMDIs. ДМДЧ уменьшается при увеличении выходного отверстия насадки-ингалятора, она повышается при введении в состав препарата этанола и проходит через максимум в зависимости от его концентрации. Увеличение содержания воды в этаноле свыше 5 % об/об, избыточная влага в СС и наличие в составе препарата полисорбата 80 способствует уменьшению ДМДЧ и потере аэрозолями аэродинамических свойств. С использованием приборов А, С, D, Е исследованы аэродинамические характеристики аэрозолей для ингаляции, содержащих СС. Для рутинного определения ДМДЧ целесообразно использовать прибор А, а для определения содержания отдельных фракций СС, MMAD и GSD – прибор D или Е. Показано, что ДМДЧ возрастает с уменьшением размера частиц СС, при включении в состав препарата этанола в определённой концентрации, при уменьшении диаметра факела распыления и угла аэрозольной струи. По результатам исследования ДМДЧ обоснован выбор насадок-ингаляторов. Для препаратов в форме pMDIs обоснована целесообразность нового показателя качества «Однородность дозы мелкодисперсных частиц» (ОДМДЧ). Показано, что в течение срока годности препаратов в форме pMDIs на основе норфлурана, в которых СС находится в виде дисперсной фазы суспензий, этанол (96 %) и олеиловый спирт в их составе способствуют постоянству таких функциональных характеристик, как ДМДЧ и ОДМДЧ. Использование как вспомогательного вещества только норфлурана является фактором рисков для ДМДЧ и для ОДМДЧ, что обусловлено агрегацией частиц СС в процессе хранения pMDIs. Проведены фармацевтическая разработка и стандартизация двух препаратов в форме pMDIs на основе экологически безопасного пропеллента норфлурана, которые содержат СС (100 мкг/доза в пересчёте на сальбутамол) и соответствуют фармакопейным требованиям. Исследованы физико-химические свойства препаратов и показано, что по величине ДМДЧ и распределению СС на ступенях прибора D разработанные препараты имеют преимущества перед препаратом Вентолин™ Эвохалер™, аэрозоль для ингаляции дозированный 100 мкг/доза, а один из препаратов эквивалентен in vitro препарату Сальбутамол-Тева, аэрозоль для ингаляции дозированный 100 мкг/доза. Обоснованы и оценены способы изготовления препаратов. Установлено, что в ходе производственного процесса продукты разложения СС не образуются, а содержание сальбутамола в отмеренной дозе и баллонах более однородно при изготовлении по способу двойного наполнения под давлением, чем по способу модифицированного двойного наполнения. На препараты разработаны регистрационные документы. Приказами МЗ Украины зарегистрированы препараты Сальбутамол-НЕО, ингаляция под давлением 100 мкг/доза (р. № UA/10530/01/01) и Сальбутамол, ингаляция под давлением, суспензия, 100 мкг/доза (р. № UA/15683/01/01). Препараты внедрены в производство.
It was demonstrated by the results of verification/validation that such analytical procedures as an identification of salbutamol sulfate (SS), assay of SS (for various tests in acceptable ranges of use), determination of salbutamol ketone and related impurities of SS in the pressurized metered dose inhalers (pMDIs) with norflurane are correct. The crystal structure, particle size distribution and solubility of SS were studied; the critical factors for the stability of the suspensions of SS were identified. It was shown by HPLC that SS in solutions is decomposed on the impact of hydrogen peroxide and UV light. The choice of metering valves and containers was substantiated based on the results of studies of extractables and leachables, as well as the elements released to pMDIs. According to the results of determination of the performance characteristics (delivered dose uniformity, fine particle dose, distribution on the stages of impactors, etc.), the choice of actuators was justified. The factors of risk for the quality of pMDIs were shown and feasibility of implementation a new quality characteristic – fine particle dose uniformity – was substantiated. Rational approaches to the use of apparatuses A, C, D, E during the study of pMDIs were established. Pharmaceutical development and standardization of two medicinal products with SS in the form of pMDIs was performed; the registration documentation for these preparations was prepared. The medicinal products were registered and launched.
URI (Унифицированный идентификатор ресурса): http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/24556
Располагается в коллекциях:15.00.03.Стандартизація і організація виробництва лікарських засобів

Файлы этого ресурса:
Файл Описание РазмерФормат 
Автореферат-Бовтенко-В.О..pdf1,51 MBAdobe PDFПросмотреть/Открыть


Все ресурсы в архиве электронных ресурсов защищены авторским правом, все права сохранены.