Фармакологічне обґрунтування застосування густого екстракту з листя берези бородавчастої (Betula verrucosa ehrh.) для лікування діабетичної нефропатії

Abstract

Робота присвячена фармакологічному дослідженню густого екстракту з листя берези бородавчастої (ГЕЛББ). На моделі ураження нирок хроматом калію дослідили гіпоазотемічну і нефропротекторну дію ГЕЛББ, та визначили його найбільш ефективну дозу, яка склала 7 мг/кг. На наступному етапі досліджень визначили діуретичну, протизапальну та антиоксидантну дії. На моделі цукрового діабету 1 типу при вивченні в динаміці через 1 і 3 місяці розвитку діабетичної нефропатії виявили, що ГЕЛББ зменшував прояви вуглеводних та білкових порушень, зменшував системне запалення, урівноважував систему згортання крові та систему фібринолізу, покращував лейкоцитарний склад крові. Сукупність цих фармакодинамічних проявів сприяла уповільненню розвитку діабетичної нефропатії, на що вказує покращення видільної функції нирок та зменшення ознак розвитку гломерулосклерозу при морфологічному вивченні. На моделі метаболічного синдрому ГЕЛББ зменшує інсулінорезистентність та гіперліпідемію, що сприяє збереженню морфологічної структури нирок. Густий екстракт з листя берези бородавчастої є перспективним для розробки лікарського засобу для профілактики та комплексного лікування діабетичної нефропатії.

В диссертации изучали фармакодинамику густого экстракта листьев березы бородавчатой (ГЭЛББ). На модели поражения почек хроматом калия ГЭЛББ оказывает гипоазотемическое действие, уменьшая концентрацию мочевины на 46% и креатинина на 37% на уровне препарата сравнения драже «Канефрон®Н». Наибольшую гипоазотемическую активность ГЭЛББ проявляет в дозе 7 мг/кг. Морфологические исследования почек показали, что ГЭЛББ, как и драже «Канефрон®Н», защищают почечную ткань от нефротоксина. Густой экстракт листьев березы бородавчатой при повторных введениях способствует увеличению диуреза на 98%. При этом наблюдали снижение экскреции белка на 29%. Драже «Канефрон®Н» увеличивает диурез на 30% и снижает экскрецию белка на 28%. Густой экстракт листьев березы бородавчатой, в отличие от драже «Канефрон®Н», оказывает противовоспалительное действие в фазах альтерации и экссудации. На модели каррагенинового отека ГЭЛББ уменьшает экссудацию первые 4 часа, наибольшую эффективность проявляя на 2 час, антиэкссудативное действие на модели зимозанового отека указывает на угнетение лейкотриенов. Препарат сравнения и густой экстракт листьев березы бородавчатой не оказывают противовоспалительного действия в фазе пролиферации. Исследуемый густой экстракт оказывает выраженное антиоксидантное действие на модели поражения почек тетрахлорметаном. Продукты перекисного окисления липидов, такие как диеновые коньюгаты на фоне введения ГЭЛББ снижались на 64%, а ТБК-реагенты на – 13%. Это положительно влияло на сохранение функций почек, о чем свидетельствовало восстановление диуреза и скорости клубочковой фильтрации. Драже «Канефрон®Н» также оказывает антиоксидантное действие, что способствует сохранению функции почек. Исследование острой токсичности ГЭЛББ при однократном внутрижелудочном введении крысам самцам в дозе 5000 мг/кг дает основание отнести его к V классу токичности – «практически безвредные вещества» (LD50>5000 мг/кг). Густой экстракт листьев березы бородавчатой оказывает нефропротекторный эффект на модели сахарного диабета 1 типа, вызванного подкожным введением раствора аллоксана. Положительный эффект ГЭЛББ наблюдали как через 1, так и через 3 месяца начала развития патологии. В течение всего исследования наблюдали снижение глюкозы в крови на 25%. Об улучшении белкового обмена свидетельствует замедление снижения массы животных, а также снижение концентрации мочевины в крови без увеличения ее экскреции, что указывает на уменьшение катаболических процессов. Густой экстракт положительно влияет на время свертывания крови и время лизиса эуглобулиновых сгустков, а также на показатели, свидетельствующие о системном воспалении, такие как СОЭ, концентрация фибриногена, соотношение видов лейкоцитов. Комплекс вышеперечисленных эффектов положительно влияет на экскреторную функцию почек (уменьшение протеинурии на 39%, глюкозурии на 35%, уменьшение выведения основных электролитов в 3 раза) и улучшает их структуру, уменьшая проявления гломерулосклероза, о чем свидетельствуют морфологические исследования. Густой экстракт листьев березы бородавчатой, как и препарат сравнения драже «Канефрон®Н», оказывали влияние на основные патогенетические механизмы развития диабетической нефропатии. На модели экспериментального метаболического синдрома ГЭЛББ уменьшает инсулинорезистентность (коэффициент чувствительности к инсулину на 40%), а также концентрацию в крови липопротеидов низкой плотности на 12% и триглицеридов на 29%. Введение ГЭЛББ оказывает положительное влияние на показатели, свидетельствующие о нарушении гемостаза и развитии системного воспалительного процесса. Это способствует сохранению почечной ткани, что подтверждено морфологически. Экспериментальное исследование нефропротекторной активности ГЭЛББ при повреждении почек на фоне нарушений углеводного обмена выступает патогенетическим обоснованием для разработки лекарственного средства для лечения и замедления развития диабетической нефропатии в комплексной терапии.

The dissertation is dedicated to the pharmacological investigation of semi-solid extract of birch leaves (SSEBL). On the model of potassium chromate-induced nephropathy hypoazotemic and nephroprotective effects were studied, that allowed determining of the most effective dose which equalled 7 mg/kg. At the next stage of the experiments diuretic, anti-inflammatory, and antioxidant effects were evaluated. On the model of type 1 diabetes mellitus, using the study in the dynamics of nephropathy development, namely after 1 and 3 monthes, SSEBL decreased the signs of carbohydrate and protein metabolism disorders, reduced systemic inflammation, counterbalanced the processes of blood clotting and fibrinolytic system, normalized leukocyte formula of blood. In total, these pharmacodynamic features resulted in the retardation of diabetic nephropathy progression, as evidenced by normalization of the excretory renal function and reduction in the morphological signs of glomerlosclerosis. On the model of the metabolic syndrome SSEBL decreased insulin resistance and hyperlipidemia, thus contributing to the maintenance of the kidney histological structure. Semi-solid extract of birch leaves is a promising basis for the development of a drug for the prophylaxis and combined treatment of diabetic nephropathy.