Експериментальне обґрунтування застосування діакамфу для корекції основних складових метаболічного синдрому

Abstract

Дисертацію присвячено дослідженню впливу діакамфу на різні складові метаболічного синдрому за умов відсутності та наявності цукрового діабету. Доведено, що застосування діакамфу в дозі вдвічі меншій за дозу метформіну, гальмує метаболічні прояви синдрому інсулінорезистентності на стадії переддіабету у щурів, підтвердженням чому є: підвищення чутливості до інсуліну, поліпшення толерантності до вуглеводів, зниження приросту маси тіла, зменшення рівня вільних жирних кислот в сироватці крові, посилення інтенсивності пентозо-фосфатного шунту, гальмування глюконеогенезу, пригнічення початкових реакцій неферментативного глікозилювання, ослаблення оксидативного стресу. Встановлено, що застосування діакамфу у дозі 25 мг/кг маси тіла, призводить до суттєвого поліпшення вуглеводного та ліпідного обміну, зниження рівня первинних продуктів перекисного окиснення ліпідів та підвищення активності антиоксидантної системи захисту у щурів із метаболічним синдромом на тлі цукрового діабету (відносна інсулінова недостатність). Також визначено позитивний вплив діакамфу на глюкозний гомеостаз, ліпідний профіль, оксидативний стрес, гіпертензію та функціональний стан серцево-судинної системи за наявності метаболічного синдрому на тлі цукрового діабету (абсолютна інсулінова недостатність). Виявлені фармакологічні властивості діакамфу за умов відносної та абсолютної інсулінової недостатності свідчать про його додаткові переваги, які реалізуються не тільки за рахунок поліпшення глікемічного контролю, але й сприяють зниженню ліпотоксичності та оксидативного стресу, що може забезпечити збереження функції панкреатичних бета-клітин і гальмування атерогенезу у хворих на метаболічний синдром в поєднанні з цукровим діабетом 2 типу. Отримані результати обґрунтовують перспективність застосування діакамфу як потенційного фармакологічного засобу для профілактики та лікування основних складових метаболічного синдрому за відсутності цукрового діабету 2 типу та на стадії інсулінової недостатності.

Диссертация посвящена изучению влияния оригинального производного камфорной кислоты – диакамфа на основные компоненты метаболического синдрома как на стадии предиабета, так и в условиях сахарного диабета различного генеза. Показано, что применение диакамфа в дозе 25 мг/кг, которая в два раза ниже эффективной дозы метформина, тормозит развитие метаболического синдрома, индуцированного хроническим введением фруктозы, на стадии предиабета у крыс. Подтверждением этому было повышение коэффициента чувствительности к инсулину, улучшение толерантности к углеводам, торможение глюконеогенеза и стимулирование утилизацию глюкозы через пентозофосфатный шунт в печени, а также снижение прироста массы тела животных с метаболическим синдромом. Позитивный эффект метформина также проявлялся в улучшении липидного обмена, доказательством чему было снижение гипертриглицеридемии, свободных жирных кислот и холестерина в сыворотке крови животных с синдромом инсулинорезистентности. Одним из механизмов в реализации вышеуказанных фармакологических свойств диакамфа, может быть ослабление оксидативного стресса вследствие повышения общей антиокислительной активности и снижения содержания первичных продуктов перекисного окисления липидов – диеновых, триеновых, оксидиеновых и тетраеновых коньюгатов в сыворотке крови экспериментальных животных под влиянием препарата. Установлено, что применение диакамфа у крыс с метаболическим синдромом на фоне сахарного диабет (стадия относительной инсулиновой недостаточности) способствует выраженному снижению базальной гипергликемии (до 23 %), интолерантности к углеводам, оксидативного стресса и концентрации свободных жирных кислот в сыворотке крови. Выявленные фармакологические свойства диакамфа у животных с относительной инсулиновой недостаточность свидетельствуют о его дополнительных преимуществах, которые обусловлены наличием у него не только антигипергликемический активности, а также способности снижать липотоксичность и оксидативный стресс, что может обеспечить сохранение функции панкреатических бета-клеток и торможение процессов атерогенеза у больных метаболическим синдромом в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Установлено, что применение диакамфа у кроликов с метаболическим синдромом на фоне дитизонового диабета (стадия абсолютной инсулиновой недостаточности) способствует полной нормализации уровня глюкози в крови. Следует отметить, что по степени влияния на глюкозный гомеостаз ( по показателям гликемии, инсулинемии, теста толерантности к углеводам, уровню фруктозамина), диакамф существенно превосходил метформин, что может объясняться его позитивным эффектом не только на инсулинорезистентность, а и на регенеративные процессы в островковом аппарате поджелудочной железы диабетических животных. Выявлено, что диакамф оказывает положительный эффект в отношении диабетической дислипидемии, снижая уровень свободных жирних кислот, триглицеридов и общего холестерина в сыворотке крови. По стени выраженности антиатерогенного действия диакамф существенно превосходит метформин, в большей степени снижая концентрацию холестерина липопротеинов низкой плотности. Показано, что диакамф, подобно метформину, способствует снижению артериальной гипертензии, но, в отличие от последнего, также устраняет патологические изменения в функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы, индуцированные метаболическим синдромом на фоне сахарного диабета. Таким образом, в результате проведенных исследований были выявлены новые фармакологических свойства диакамфа, направленные на снижение основных состовляющих метаболического синдрома (инсулинорезистентность, интолераность к углеводам, ожирение, дислипидемия, оксидативний стресс, гипертензия), что свидетельствует о целесообразности расширения показаний для его клинического применения с целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний у лиц с метаболическим синдром, в том числе, отягощенным сахарным диабетом 2 типа.

The dissertation has been devoted to the research of diacamph influence on different metabolic syndrome components considering both the presence of diabetes and non-diabetes conditions. It has been well-proven that, applied in a dose 50 % less than that of metformin, diacamph brakes metabolic presentations of insulin resistance syndrome for rats at the stage of pre-diabetes, the fact which is testified as follows: insulin susceptibility enhancement, improvement of tolerance to carbonhydrates, reduction of body mass increase rate, retrogression of free fatty acids level in the blood serum, pentose-phosphate pathway intensity growth, gluconeogenesis inhibition, suppression of initial non-enzimatic glycosilation reactions, oxidative stress relief. It has been established that application of diacamph in the abovementioned dose, results in substantial lipid and carbohydrate metabolism improvement, reduction of lipid peroxidation primary products level as well as increase in antioxidant protection system activity level among rats with diabetes metabolic syndrome (relative insulin deficiency). Besides, the study has identified positive influence of diacamph on glucose homoeostasis, lipid profile, oxidative stress, hypertension and cardiovascular fitness in the presence of diabetes mellitus metabolic syndrome (absolute insulin deficiency). Educed pharmacological properties of diacamph in the case of relative and absolute insulin deficiency testify to its additional advantages, which are realized not only due to the glycemic control improvement, but they also contribute to the reduction of lipid toxicity and oxidative stress. The above-listed advantages can ensure pancreatic B-cells function protection and atherogenesis inhibition among patients with a metabolic syndrome in combination with diabetes type 2. Accordingly, the outcomes of the research in fact substantiate the perspective of diacamph to be applied as potential pharmacological remedy for prevention and treatment of the principal metabolic syndrome components in the absence of of diabetes type 2 and at the stage of insulin deficiency.