Будь ласка, використовуйте цей ідентифікатор, щоб цитувати або посилатися на цей матеріал: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/2570
Назва: Молекулярне моделювання та цілеспрямований синтез протисудомних засобів похідних п’ятичленних ди(три)азагетероциклів
Інші назви: Молекулярное моделирование и целенаправленный синтез противосудорожных средств производных пятичленных ди(три)азагетероциклов
Molecular modeling and purposeful synthesis of anticonvulsants among derivatives of five-membered di(three)azaheterocycles
Автори: Перехода, Л. О.
Перехода, Л. А.
Perekhoda, L. O.
Теми: протисудомна активність;синтез;молекулярний докінг;1,2,3-тріазол;1,2,4-тріазол;1,3,4-оксадіазол;1,3,4-тіадіазол;QSAR аналіз;противосудорожная активность;виртуальный скрининг;синтез;молекулярный докинг;1,2,3-триазол;1,2,4-триазол;1,3,4-оксадиазол;1,3,4-тиадиазол;QSAR анализ;anticonvulsant activity;virtual screening;synthesis;molecular docking;1,2,3-triazoles;1,2,4-triazoles;1,3,4-oxadiazoles;1,3,4 thiadiazoles;QSAR аnаlysіs
Дата публікації: 2013
Бібліографічний опис: Перехода, Л. О. Молекулярне моделювання та цілеспрямований синтез протисудомних засобів похідних п’ятичленних ди(три)азагетероциклів : автореф. дис. ... д-ра фармац. наук : 15.00.02 / Л. О. Перехода. - Х., 2013. - 46 с. - Бібліогр. : с. 36-43.
Короткий огляд (реферат): Робота присвячена розробці методології раціонального пошуку біологічно активних речовин протисудомної дії в рядах похідних п’ятичленних ди(три)азагетероциклів. Розроблений алгоритм комплексного підходу до молекулярного конструювання БАР, що включає ЛСП, PASS прогноз, молекулярний докінг, цілеспрямований відбір основного фармакофора, наступне формування структур на його основі з заданими фармакологічними властивостями, фармакологічний скринінг на протисудомну активність, SAR та QSAR-аналіз. Коректність запропонованого алгоритму доведена експериментально - шляхом синтезу біля 300 похідних 1-R-5-метил(аміно)-4-R-сульфоніл-1,2,3-тріазолу(1Н), анілідів 1-R-5-метил(аміно)-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонових кислот, 1-R-1,2,3-тріазол(1Н)-4,5-дикарбонових кислот та їх метилових естерів, похідних [1,2,4–тріазоло(1,5–а]піримідину, амідів 5-R-1,3,4-окса(тіа)діазол-2-іл-тіоацетатної кислоти, 5-R-2-меркапто-1,3,4-оксадіазол-2-ілтіо-1-фенонів та даними фармакологічних досліджень. Для даної групи речовин вперше здійснено молекулярний докінг до протисудомних біомішеней; розраховані дескриптори та сформовані регресійні рівняння (2D та 3D QSAR аналіз). Серед похідних 5-метил(аміно)-1,2,3-тріазолу(1Н), тріазолопіримідину, 1,3,4-окса(тіа)діазолу вперше виявлено БАР зі значним рівнем антиконвульсивної дії, що перевищують активність референс-препаратів. Виявлена сполука-лідер –3-хлор-4-метоксіанілід 1-(3'-фторфеніл)-5-метил-1,2,3-тріазол(1Н)-4-карбонової кислоти – епіфін. Для цієї субстанції розроблено проект МКЯ.
Работа посвящена разработке методологии рационального поиска биологически активных веществ противосудорожного действия в рядах производных пятичленных ди (три) азагетероциклов. В результате выполнения работы разработан алгоритм комплексного подхода к молекулярному конструированию БАВ, включающий ЛСП, PASS прогноз, молекулярный докинг, целенаправленный отбор основного фармакофора, последующее формирование структур на его основе с заданными фармакологическими свойствами путем варьирования вторичными фармакофорами, фармакологический скрининг на противосудорожную активность, SAR и QSAR-анализ. Первым этапом работы было теоретическое обоснование выбора объектов синтетических исследований, проведенный на основе ЛСП и формирование виртуальной базы, состоящей из 500 гипотетических структур (50 групп). С помощью комп’ютерного прогноза PASS и молекулярного докинга определены оптимальные направления структурной модификации и отобраны 11 перспективных групп веществ, для которых спрогнозированы потенциальные механизмы противосудорожного действия. Корректность предложенного алгоритма доказана экспериментально - путем синтеза производных 1,2,3-триазола(1Н), [1,2,4–триазоло(1,5–а]пиримидина, амидов 5-R-1,3,4-окса(тиа)диазол-2-ил-тиоуксусной кислоты, 5-R-2-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-илтио-1-фенонов и данными фармакологических исследований противосудорожной активности для этих субстанций. Для всех синтезированных субстанций разработана стратегия формирования базовых фармакофоров 1,2,3-триазола (1Н), 1,2,4триазола, 1,3,4-окса(тиа)диазола и стратегия одновременного введения вторичных фармакофоров. Исследованы условия, предложены препаративные методики и осуществлен синтез производных 1-R-5-метил (амино)-4-R-сульфонил-1,2,3-триазола (1Н), анилидов 1-R-5-метил (амино) - 1,2,3-триазол (1Н)-4-карбоновых кислот. Экспериментально доказана возможность замены системы метанол / метилат натрия на этанол / етилат натрия для синтеза в промышленных условиях. Проведены химические превращения амидов 1-R-5-амино-1,2,3-триазола (1Н) и 1-арил-4-(п-алкилфенилсульфонил)-5-амино-1,2,3-триазола (1Н) - перегруппировка Димрота в условиях нагревания и ацилирование ангидридами или хлорангидридами органических кислот. Синтез 1-R-1 ,2,3-триазол (1Н) -4,5-дикарбоновых кислот и их метиловых эфиров, которые по данным виртуального скрининга проявили высокую противосудорожную активность, реализован взаимодействием арил (бензил) азидов с ацетилендикарбоновой кислотой и ее метиловым эфиром соответственно. В ходе исследования предложены препаративные методики синтеза этих веществ. Спланирован и реализован тремя методами синтез потенциальных противосудорожных агентов с анелированной системой [1,2,4] триазол [1,5-а] пиримидина. Формирование кольца 1,3,4-оксадиазола осуществлено с использованием гидразидов замещенных уксусныхкислот и тиофосгена в условиях щелочного гомогенного катализа. Доказана возможность последующего алкилирования 2-меркаптопроизводных без их предварительного выделения. Базовые фармакофорные структуры - 5-R-фениламино-2-меркапто-1,3,4-тиадиазолы синтезированы взаимодействием дисульфида углерода и замещенного R-фенилтиосемикарбазида. Для синтеза на их основе производных 5-R-фенил-1,3,4-тиадиазол-2-ил-тиоуксусной кислоты осуществляли алкилирование в среде этанола в присутствии оснований. Исследованы спектральные характеристики синтезированных веществ, в результате чего по характеру УФ-, ИК-, ЯМР 1Н-спектров доказано строение синтезированных веществ, подтверждена полнота протекания реакции и отсутствие примесей исходных веществ, а также обоснованы наиболее перспективные физико-химические методы для контроля качества перспективных субстанций. Спланирован и проведен фармакологический скрининг синтезированных веществ, отобранных по данным предварительного РASS прогноза и докинга на противосудорожную активность на моделях ПТ, ТСК и аудиогенных судорог. Впервые детально проанализированы количественные зависимости "структура-активность" для разнородных выборок синтезированных соединений. Проведен QSAR-анализ и установлено, что определяющими для проявления противосудорожной активности производными пятичленных ди (три) азагетероциклов являются 3D дескрипторы, а наиболее значимыми корректирующими типами дескрипторов - 2D автокорреляционные дескрипторы. По результатам фармакологического скрининга для углубленных исследований рекомендуется Епифин - 3-хлор-4-метоксианилид 1 - (3'-фторфенил)-5-метил-1 ,2,3-триазол (1Н)-4-карбоновой кислоты, который более активен, чем депакин и является малотоксичным соединением. Проведенные докинговые исследования подтвердили ГАМК-эргический механизм противосудорожного действия этой субстанции. Проведена стандартизация 3-хлор-4-метоксианилида 1 - (3'-фторфенил)-5-метил-1,2,3-триазол (1Н)-4-карбоновой кислоты, на основе чего предложены методики идентификации методами УФ-, ИК-спектрометрии и химическими реакциями. Обосновано и регламентировано наличие сопутствующих и посторонних примесей и разработаны методики их определения. Разработана методика количественного определения с использованием кислотно-основного титрования. Разработанные методики включены в проект МКК на субстанцию Епифин.
The thesis is devoted to the development of the methodology for rational design of new biologically active substances as potential anticonvulsants among the derivatives of five-membered di(three)azaheterocyсls. The developed algorithm of the integrated approach to molecular design of biologically active substances includes the LSР, PASS prediction, molecular docking, purposeful selection of basic farmaсofore, following formation of structures on the basis of the planned pharmacological properties, pharmacological screening for anticonvulsant activity, SAR and QSAR-analysis. The correctness of the algorithm proposed has been proved experimentally – by synthesis about 300 derivatives of 1-R-5-methyl(amino)-4-R-sulfonyl-1,2,3-triazoles(1H), anilides of 1-R-5-methyl(ami­no)-1,2,3-triazole(1Н)-4-сarboxylic acid, 1-R-1,2,3-triazole(1Н)-4,5-diсarboxylic acids and their methyl esters, derivatives of 1,2,4-triazolo(1,5–а]pyrimidines, amides of 5-R-1,3,4-oxa(thia)diazol-2-ylthioacetic acid, 5-R-2-mercapto-1,3,4-oxadiazol-2-ylthio-1-phenones and by the pharmacological screening of substances synthesised for anticonvulsant activity. For this group of compounds we examined molecular docking to anticonvulsants target to optimize further screening; we calculated descriptors and generated regression equation (2D and 3D QSAR analysis) for the first time. We revealed the possibility of using topological and quantum chemical descriptors for further prediction of anticonvulsant activity in other groups of compounds. Among derivatives 5-methyl(amino)-1,2,3-triazoles(1H), 1,2,4-triazoles(1H), 1,3,4-oxadiazoles and 1,3,4 thiadizoles biologically active substances with a significant level anticonvulsant actions that exceed the activity of reference-substances have been found firstly. The leader substance 3-chloro-4-methoxyanilide of 1-(3'-fluorophenyl)-5-methyl-1,2,3-triazole(1H)-4-carboxylic acid – epifin have been chosen. For this substance MCQ has been draft.
URI (Уніфікований ідентифікатор ресурсу): http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/2570
Розташовується у зібраннях:15.00.02.Фармацевтична хімія та фармакогнозія
Автореферати дисертацій кафедри медичної хімії

Файли цього матеріалу:
Файл Опис РозмірФормат 
автореф Перехода.doc3,97 MBMicrosoft WordПереглянути/відкрити


Усі матеріали в архіві електронних ресурсів захищені авторським правом, всі права збережені.