Фармакологічне дослідження кардіопротекторних властивостей комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну

Abstract

Дисертаційна робота присвячена експериментальному обґрунтуванню застосування комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну для оптимізації медикаментозної терапії запально-деструктивних та метаболічних уражень міокарду. На початковому етапі з метою вибору найбільш оптимального співвідношення компонентів проведено порівняльне дослідження кардіопротекторних властивостей різних за вмістом діючих речовин комбінацій кверцетину з похідними глюкозаміну. У ході виконання роботи встановлено найбільш оптимальне співвідношення активних інгредієнтів – суміші кверцетину та аміноцукрів – 1:3 у дозі 81,9 мг/кг. Показано, що сумісне застосування кверцетину з похідними глюкозаміну призводить до виникнення фармакодинамічної взаємодії компонентів у складі композиції. На моделях різних варіантів ураження міокарду (нейрогенне, альтеративне та проліферативне) показано високий кардіопротекторний ефект комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну. За даними гістоморфологічних досліджень комбінація кверцетину з похідними глюкозаміну за умов розвитку альтеративного та проліферативного ураження міокарда сприяє збереженню як морфологічної структури серцевої тканини, так і ультраструктури кардіоміоцитів. Кардіопротекторний ефект комбінації кверцетину з похідними глюкозаміну обумовлений синергічною взаємодією її компонентів – антиоксидантним і антипроліферативним впливом кверцетину та мембранопротекторними й антиальтеративними властивостями глюкозаміну.

Диссертационная работа посвящена экспериментальному обоснованию применения комбинации кверцетина с производными глюкозамина для оптимизации медикаментозной терапии воспалительно-деструктивных и метаболических поражений миокарда. На начальном этапе исследований в ходе фармакологического скрининга кардиопротекторных свойств различных по соотношению действующих веществ комбинаций кверцетина с производными глюкозамина (глюкозамина гидрохлоридом и N-ацетилглюкозамином) было показано, что данные объекты в условиях развития острого изадринового миокардита оказывают кардиопротекторное влияние различной степени выраженности. При этом наивысшую степень кардиопротекторной активности проявила комбинация с соотношением кверцетина и смеси аминосахаров 1:3 в условно-эффективной дозе 81,9 мг/кг, что обусловило целесообразность дальнейшего экспериментального изучения именно этого объекта. В ходе дальнейших экспериментальных исследований в условиях развития нейрогенного поражения миокарда у крыс было показано, что комбинация кверцетина с производными глюкозамина достоверно снижает уровень ферментемии (в 1,5-2,0 раза) и содержание продуктов перекисного окисления липидов (на 21,0 % в сыворотке крови и на 35,0 % в сердечной ткани), нормализует обмен эндогенного N-ацетилглюкозамина, функциональное состояние миокарда и, следовательно, оказывает антицитолитическое, антиоксидантное и мембранопротеторное действие, что в целом обусловливает ее выраженное кардиопротекторное влияние. На фоне развития пластической недостаточности миокарда у крыс исследуемая комбинация оказывала комплексное кардиопротекторное действие, что проявлялось уменьшением летальности животных в 4,0 раза, улучшением их общего физического состояния, снижением в миокарде интенсивности свободно-радикальных и воспалительно-деструктивных процессов и нормализацией его электрофизиологического состояния. В ходе данного этапа исследований было обнаружено, что под воздействием исследуемой комбинации у животных с кардиопатией происходит достоверное уменьшение содержания в сыворотке крови АсАТ в 1,5 раза, ЛДГ в 1,3 раза, диеновых конъюгатов в 1,6 раза. В ткани миокарда при этом обнаруживалось снижение концентраци ТБК-ректантов в 1,8 раза и повышение содержания N-ацетилглюкозамина в 2,0 раза. По данным гистоморфологических исследований комбинация кверцетина с производными глюкозамина в условиях развития пролиферативного поражения миокарда способствовала сохранению морфологической структуры сердечной ткани. При этом под ее влиянием наблюдалась нормализация цитоархитектоники миокарда, уменьшались проявления венозного застоя, снижалась интенсивность процессов пролиферации соединительной ткани, а также уменьшались признаки дегенеративно-дистрофических изменений в кардиомиоцитах. В ходе исследований было установлено позитивное влияние комбинации кверцетина с производными глюкозамина на течение фуразолидон-изадринового миокардита, подтвержденное нормализацией показателей функционального состояния миокарда и результатами биохимических исследований. При этом под воздействием исследуемой комбинации у животных наблюдалось статистически достоверное снижение уровня ферментемии в 1,5 раза, N-ацетилглюкозамина крови и ТБК-реактантов в 1,7 раза и увеличение содержания N-ацетилглюкозамина в миокарде в 11,0 раз. Эффективность исследуемой комбинации также была подтверждена в ходе морфологического изучения патологически измененной ткани миокарда под ее влиянием. Было обнаружено, что в условиях развития альтеративного поражения миокарда у крыс исследуемая комбинация способствует сохранению морфоструктуры сердечной ткани, уменьшает количество очагов некроза, миоцитолиза и клеточной инфильтрации, и предотвращает развитие деструктивных изменений в кардиомиоцитах. Также под влиянием комбинации кверцетина с производными глюкозамина происходило восстановление ультраструктурной организации патологически измененного миокарда с уменьшением признаков деструкции миофибрилл, дегенеративных изменений в митохондриях, повышением их ориентационной организации и формированием слабо выраженных проявлений миокардиодистрофии. Анализ полученных результатов позволяет заключить, что кардиопротекторный эффект комбинации кверцетина с производными глюкозамина обусловлен синергическим взаимодействием ее компонентов – антиоксидантным и антипролиферативным влиянием кверцетина и мембранопротекторными и антиальтеративными свойствами глюкозамина. Установлено, что исследуемая комбинация является высокоэффективным кардиопротекторным средством с комплексным механизмом действия, посредством которого оказывается влияние на большинство звеньев патогенеза кардиопатий различного происхождения. По степени кардиопротекторной активности исследуемая комбинация достоверно превосходит действие своих монокомпонентов – кверцетина и смеси глюкозамина гидрохлорида с N-ацетилглюкозамином. Таким образом, результаты проведенного исследования обосновывают целесообразность дальнейшего клинического изучения комбинации кверцетина с производными глюкозамина в качестве средства лекарственной терапии больных с кардиомиопатиями различного происхождения.

The dissertation work is concerned with the experimental validation of use of quercetin combination with glucosamine derivatives for optimization of drug therapy of patients with inflammatory destructive and metabolic myocardial lesions. At the initial stage was performed a comparative study of cardioprotective properties of quercetin and glucosamine derivatives different by active substance content with the purpose of selection of the most optimal components proportion. The study reveals the most optimal proportion of active ingredients – a mixture of aminosugars and quercetin – 1:3 in a dose of 81,9 mg/kg. It is shown that the joint application of quercetin and glucosamine derivatives leads to occurrence of pharmacodynamic interaction of components containing in the mixture. High cardioprotective effect of quercetin and glucosamine derivatives combination is shown with the models of different variants of myocardial lesions (neurogenic, alternative and proliferative). According to data of histomorphologic study the quercetin combination with glucosamine derivatives within the context of alternative and proliferative myocardial lesion progress facilitates preservation both of anatomic structure of cardiac muscle tissue and of ultrastructure of cardiomyocytes. Cardioprotective action of quercetin combination with glucosamine derivatives is stipulated with synergistic interaction of its components – antioxidant and antiproliferative influence of quercetin together with membrane protective and antialterative properties of glucosamine.