Synthesis and diuretic properties of N-aryl-6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,4-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamides with electron-acceptor substituents in the anilide fragment

Abstract

In numerous studies of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxamides it has been convincingly shown that amidation of quinoline-3-carboxylic acids esters with alkyl-, aryl- and hetarylamines is the best way to obtain these compounds. As a rule, syntheses proceed smoothly and efficiently under rather mild conditions. However, in those cases when for formation of amides the temperature of 120-150°C and above is applied, partial destruction of the ester fragment may occur and, as a result, it pollutes the target products with specific impurities – the corresponding 4-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-2-ones or their analogues. Application of 1H NMR spectroscopy allows to prove that the cause of ester fragments destruction, which sometimes can be observed when alkyl 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylates react with amines under harsh conditions, is water presented in the reagents or in the solvents. It becomes clear from this study that at the temperature of 95°C and higher the sensitivity of 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids esters in a solution or a melt to hydrolysis increases significantly. Simple methods to minimize this undesirable process have been proposed – if the synthesis of N-substituted amides based on them requires such severe conditions, water should be removed from the reagents and solvents in order to avoid contamination of the final products with 4-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-2-ones. The results of the diuretic properties study of new substituted anilides of 6-hydroxy-2-methyl-4-oxo-2,4-dihydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxylic acid are discussed.

У процесі численних досліджень, присвячених 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксамідам, було переконливо показано, що кращим методом одержання таких сполук є амідування естерів хінолін-3-карбонових кислот алкіл-, арил- чи гетариламінами. Як правило, синтези проходять гладко та ефективно в досить м’яких умовах. Однак у тих випадках, коли для формування амідів потрібна температура 120-150°С і вище, можливе часткове розкладання естерного фрагменту і як результат забруднення цільових продуктів специфічними домішками – відповідними 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онами або їх аналогами. За допомогою спектроскопії ЯМР 1Н доведено, що причиною деструкції естерних фрагментів, яка інколи спостерігається при взаємодії алкіл 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбоксилатів з амінами в жорстких умовах, є присутня в реагентах чи розчиннику вода. З проведеного дослідження видно, що при температурі 95°С і вище чутливість до гідролізу естерів 4-гідрокси-2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот, які перебувають у розчині чи розплаві, суттєво зростає. Запропоновані прості способи мінімізації цього небажаного процесу – якщо синтез на їх основі N-заміщених амідів потребує жорстких умов, то для запобігання забрудненню кінцевих продуктів 4-гідрокси-1,2-дигідрохінолін-2-онами необхідно видаляти воду з реагентів та розчинників. Обговорюються результати вивчення діуретичних властивостей нових заміщених анілідів 6-гідрокси-2-метил-4-оксо-2,4-дигідро-1Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбонової кислоти.

В процессе многочисленных исследований, посвященных 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксамидам, было убедительно показано, что лучшим методом получения таких соединений является амидирование сложных эфиров хинолин-3-карбоновых кислот алкил-, арил- и гетариламинами. Как правило, синтезы проходят гладко и эффективно в довольно мягких условиях. Однако в тех случаях, когда для формирования амидов требуется температура 120-150°С и выше, возможно частичное разрушение сложно-эфирного фрагмента и как результат загрязнение целевых продуктов специфическими примесями – соответствующими 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онами или их аналогами. С помощью спектроскопии ЯМР 1Н доказано, что причиной деструкции сложноэфирных фрагментов, иногда наблюдающейся при взаимодействии алкил 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоксилатов с аминами в жестких условиях, является присутствующая в реагентах или растворителе вода. Из проведенного исследования следует, что при температуре 95°С и выше чувствительность к гидролизу находящихся в растворе или расплаве сложных эфиров 4-гидрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот существенно возрастает. Предложены простые способы минимизации этого нежелательного процесса – если синтез на их основе N-замещённых амидов требует столь жестких условий, то во избежание загрязнения конечных продуктов 4-гидрокси-1,2-дигидрохинолин-2-онами необходимо удалять воду из реагентов и растворителей. Обсуждаются результаты изучения диуретических свойств новых замещённых анилидов 6-гидрокси-2-метил-4-оксо-2,4-дигидро-1Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоновой кислоты.