Пожалуйста, используйте этот идентификатор, чтобы цитировать или ссылаться на этот ресурс: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/3003
Название: Синтез, хімічні перетворення і біологічні властивості похідних 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх структурних аналогів
Другие названия: Синтез, химические превращения и биологические свойства производных 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновых кислот и их структурных аналогов
Synthesis, chemical transformation, and biological properties of derivatives of 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids and their structural analogues
Авторы: Березнякова, Н. Л.
Березнякова, Н. Л.
Bereznyakova, N. L.
Ключевые слова: 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонові кислоти;синтез;QSAR-аналіз;фармакологічна активність;2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбоновые кислоты;синтез;QSAR-анализ;фармакологическая активность;2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbonic acids;synthesis;QSAR analysis;pharmacological activity
Дата публикации: 2013
Библиографическое описание: Березнякова, Н. Л. Синтез, хімічні перетворення і біологічні властивості похідних 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх структурних аналогів : автореф. дис. ... д-ра фармац. наук : 15.00.02 / Н. Л. Березнякова. - Х., 2013. - 45 с. - Бібліогр. : с. 35-41.
Краткий осмотр (реферат): Робота присвячена розробці нового перспективного наукового напряму в цілеспрямованому синтезі БАР з діуретичної дією на основі похідних 2-оксо-1,2-дигідрохінолін-3-карбонових кислот та їх структурних аналогів. Запропоновано модифікований метод одержання вихідного етилового естеру 6-гідрокси- 4-оксо-1,2-дигідро-4Н-піроло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбонової кислоти. На його основі синтезовано велику серію N-R-амідів, як потенційних біологічно активних речовин з діуретичною дією. За найбільш удосконаленими методиками синтезовано N-R-аміди 4-метил-2-оксо-1,2-дигідроксохінолін-3-карбонової кислоти та 2-гідрокси-4-оксо-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-3-карбонових кислот; запропоновано можливий механізм реакції бромоциклізації алілзаміщених 4-гід-роксихінолін-2-онів. Серед похідних 2-оксо-1,2-дигідроксохінолін-3-карбонової кислоти вперше виявлено БАР з діуретичною дією, що перевищують активність референс-препаратів, та встановлені структурно-біологічні закономірності. Вперше побудована 2D-QSAR-модель для прогнозу біологічної активності нових похідних N-R-амідів хінолінкарбонових кислот. Хімічна будова синтезованих речовин підтверджена елементним аналізом, спектрами ЯМР 1Н та 13С, мас- та хроматомас-спектрометрією, а також рентгеноструктурним аналізом. Виявлена сполука-лідер – 6-гідрокси-N-(4-метоксифеніл)-4-оксо-1,2-дигідро-4Н-пі-роло[3,2,1-ij]хінолін-5-карбоксамід (Хімопірон), для якої розроблено проект МКЯ та фармакопейна стаття підприємства відповідно до вимог GLP та тимчасовий технологічний регламент у галузі виробництва на цю субстанцію.
Диссертация посвящена разработке нового перспективного научного направления в синтезе БАВ в ряду производных 2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбо-новых кислот и их структурных аналогов. Предложена модифицированная методика синтеза исходного этилового эфира 6-гидрокси-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоновой кислоты, которая основана на реакции конденсации триэтилметантрикарбоксилата с индолином при эквимолярном соотношении реагентов и температуре 220° С. Разработаны препаративные методики синтеза, которые позволили получить целевые амидированные производные 6-гидрокси-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоновой кислоты с высокими выходами путем амидирования соответствующего этилового эфира алкил-, арилалкил-, арил-, и гетериламинами. Изучены особенности направления реакций этиловых эфиров 1-замещенных 4-хлор-2-оксо-1,2-дигидроксохинолин-3-карбоновых кислот с метиленактивными соединениями (циануксусным эфиром, малононитрилом), ставшие основой простого метода замены атома хлора на метильную группу. Усовершенствованы способы получения и осуществлен синтез алкил-, арилалкиламидов, анилидов и гетариламидов 1-R-4-метил-2-оксо-1,2-дигидро-ксохинолин-3-карбоновой кислоты. Предложен улучшенный метод получения и очистки этиловых эфиров 2-гидрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоновых кислот, который заключается в замене бромбензола на ксилол при двукратном избытке триэтил-метантрикарбоксилата. Разработаны препаративные способы амидирования этиловых эфиров 2-гидрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбо-новых кислот алкил-, диалкиламиноалкил-, арилалкил-, гетарилалкил- и ариламинами, согласно которым осуществлен синтез их амидированных производных. Доказано, что перераспределение электронной плотности в пиримидоновом фрагменте обусловлено сильными внутримолекулярными водородными связями, что позволяет представить пространственную структуру первичных амидов 2-гидрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоновых кислот в кристалле как суперпозицию резонансных структур с преимущественным вкладом 2-гидрокси-4-оксоформы, тогда как для исходных этиловых эфиров 2-ги-дрокси-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоновых кислот в кристалле ранее нами была зафиксирована биполярная 2,4-диоксо-форма с протоном на атоме нитрогена в положении 1. Экспериментально доказано, что способность N-аллилзамещенных 4-ги-дрокси-2-оксо-1,2-дигидрохинолинов и пиридинов подвергаться при бромировании молекулярным бромом циклизации в 2-бромметил-5-оксо-1,2-дигидро-5Н-оксазоло[3,2-а]азагетероциклы основана на их способности образовывать высоконуклеофильные биполярные мезомерные 1,4-дигидроформы. Благодаря именно им на завершающей стадии наблюдается не обычное присоединение бромид иона к позитивно заряженному С(2)-атому бывшего аллильного фрагмента, а замыкание оксазольного цикла с участием соседнего О-анионного центра. Установлено, что бромирование N-аллилизатина, в отличие от N-ал-лилзамещенных хинолин- или пиридин-2-онов не зависимо от условий проведения реакции проходит исключительно как классическое присоединение галогена к двойной связи с образованием N-2,3-дибромпропилизатина. Установлено, что направленность данной реакции в значительной степени зависит от строения молекулы в целом поляризуемостью потенциальных нуклеофильных центров, т.е. атомов нитрогена или оксигена. Структура всех синтезированных соединений доказана данными элементного анализа, спектроскопией ЯМР 1Н и 13С, в отдельных случаях рентгеноструктурным анализом, позволившим определить интересные особенности пространственного строения исследуемых веществ, а чистота и индивидуальность методом ТСХ. В ходе изучения диуретической, противовоспалительной, противовирусной и противотуберкулезной активности синтезированных соединений установлены закономерности взаимосвязи «структура-активность» и выявлены практически нетоксичные вещества с высоким диуретическим действием, не уступающим препаратам сравнения. Для углубленных фармакологических исследований рекомендован 6-ги-дрокси-N-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-дигидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин- 5-карбоксамид «Химопирон» как оригинальный диуретик. Впервые установ-лены структурно-биологические закономерности его структурных аналогов з пара-метоксифенильным фрагментом в амидной части молекулы, что дало возможность используя систему симплексных дескрипторов и нелинейный метод деревьев класификации, построить 2D–QSAR модель, которая позволяет безошибочно классифицировать исследуемые соединения на основе всего трех структурных параметров (var2, var29 и var84), отобранных из более, чем двухсот симплексных дескрипторов, а также охарактеризовать молекулярные фрагменты, которые пригодны для прогноза диуретической активности новых N-R-амидов хинолинкарбоновых кислот. Проведена стандартизация 6-гидрокси-N-(4-метоксифенил)-4-оксо-1,2-ди-гидро-4Н-пирроло[3,2,1-ij]хинолин-5-карбоксамида, на основе чего предложены методики идентификации методами ЯМР, ИК-спектроскопии и химической реакцией. Обосновано и регламентировано наличие сопутствующих примесей и предложены методики их определения. Разработана методика количественного определения с использованием метода алкалиметрии в неводной среде. Данные методики включены в проект МКК на субстанцию Химопирон, на основе которого подготовлена фармакопейная статья предприятия в соответствии с требованиями GLP. Для субстанции Химопирон разработан временный технологический регламент производства.
The thesis is devoted to the development of new promising research direction in the synthesis of biologically active substances as potential diuretics among the derivatives of 2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carboxylic acids and their structural analogues. A modified method for the preparation of source of ethyl ester 6-hydroxy-4-oxo-1,2-dihydro-4H-pyr-rolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxylic acid is proposed. On its basis the large group of amide derivatives as potentially biologically active compounds with diuretic action has been synthesized. By the most advanced techniques of the synthesis for N-R-amides of 1-R-4-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-3-carboxylic acid and 2-hydroxy-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylic acids; a possible mechanism of bromination reaction of N-allyl-4-hydroxyquinoline-2-ones is proposed. Among the derivatives of 2-oxo-1,2-dyhidroxoquinolin-3-carboxylic acid for the first biologically active substance with diuretic action that exceed the activity of reference-drugs, and certain structural and biological regularities are obtained were discovered. For the first time 2D-QSAR-model for predicting of the biological activity of new derivatives of N-R-amides quinolincarboxylic acids is built. The chemical structure of the synthesized substances has been confirmed by elemental analysis, spectroscopy NMR, mass- and chromatomass-spectrometry, and X-ray structural analysis. The lead substance – 6-hydroxy-N-(4-metoxyphenyl)-4-oxo-1,2-dihydro-4Н-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline-5-carboxamide – Himopiron has been chosen, and for this substance a MCQ has been draft on which is prepared pharmacopoeial monograph of enterprise as required by GLP and temporary technological regulation in manufacture.
URI (Унифицированный идентификатор ресурса): http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/3003
Располагается в коллекциях:15.00.02.Фармацевтична хімія та фармакогнозія
Автореферати дисертацій кафедри медичної хімії

Файлы этого ресурса:
Файл Описание РазмерФормат 
Автореферат Березнякова.doc836,5 kBMicrosoft WordПросмотреть/Открыть


Все ресурсы в архиве электронных ресурсов защищены авторским правом, все права сохранены.