Модификация карбоксильной группы как метод усиления диуретических свойств 2-карбоксианилида 7-гидрокси-5-оксо-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-6-карбоновой кислоты

Abstract

Интенсивный и целенаправленный поиск принципиально новых диуретиков, проводимый нашей лабораторией среди производных 4-гидроксихинолин-2-онов, в качестве промежуточной структуры-лидера выявил 2-карбоксианилид 7-гидрокси-5-оксо- 2,3-дигидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-6-карбоновой кислоты. Основанием для этого послужили высокая диуретическая активность и низкая токсичность этого вещества. Однако серьезным препятствием на пути его применения в качестве лекарственного препарата может стать свободная карбоксильная группа, очень часто способствующая появлению крайне нежелательного по отношению к желудочно-кишечному тракту ульцерогенного действия. Поэтому нами предпринята попытка заблокировать карбоксильную группу 2-карбоксианилида одним из известных методов. Для этого использована методология как классических, так и неклассических биоизостерических перемещений. При выполнении синтетической части работы рассмотрены альтернативные пути синтеза близких структурных аналогов базовой молекулы, в результате чего пред- ложен оптимальный метод их получения, отличающийся минимальными затратами времени, а также препаративно высокими выходами и чистотой целевых продуктов. Строение всех синтезированных замещенных 7-гидрокси-5-оксо-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-6-карбоксанилидов подтверждено данными элементного анализа, встречным синтезом и спектрами ЯМР 1Н. Первичный фармакологический скрининг по изучению влияния полученных соединений на мочевыделительную функцию почек осуществлен на белых беспородных крысах по стандартной методике. Тестирование проведено параллельно и в сравнении с Гидрохлортиазидом и упомянутым выше 2-карбоксианилидом. Установлено, что некоторые из исследуемых соединений в дозе 10 мг/кг при пероральном введении превосходят не только Гидрохлортиазид, но и базовую молекулу. По результатам проведенных экспериментов выявлены важные для последующих изысканий структурно-биологические закономерности. В качестве новой структуры-лидера предложен 2-карбамоиланилид 7-гидрокси-5-оксо-2,3-дигидро-1Н,5Н-пиридо[3,2,1-ij]хинолин-6-карбоновой кислоты, не имеющий свободной COOH-группы и, следовательно, уже не способный оказывать существенное негативное влияние на желудочно-кишечный тракт.

The intensive and purposeful search of fundamentally new diuretics conducted by our research laboratory among the derivatives of 4-hydroxyquinolin-2-ones has found 7-hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij] quinoline-6-carboxylic acid 2-carboxyanilide as an intermediate lead compound. The basis for it is a high diuretic activity and a low toxicity of this substance. However, a free carboxylic group, which is often conductive to appearance of an extremely undesirable ulcerogenic action in relation to the gastro-intestinal tract, can be a serious obstacle for using the given compound as a drug. That is why we attempted to block the carboxylic group of 2-carboxyanilide by one of the known methods. For this purpose the methodology of both classical and non-classical bioisosteric replacements has been used. When conducting the synthetic part of the research the alternative ways of close structural analogues of the basic molecule were considered. As a result the optimal method for their obtaining has been offered; it differs by the minimal time costs and preparative high yields and purity of the target products. The structure of all substituted 7-hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinoline-6-carboxanilides synthesized has been confirmed by the data of elemental analysis, counter synthesis and NMR 1Н spectra. The primary pharmacological screening in studying the effect of the compounds obtained on the excretory function of the kidneys has been carried out in white outbread rats using the standard method. The testing has been performed in parallel and in comparison with Hydrochlorothiazide, as well as the abovementioned 2-carboxyanilide. It has been determined that some compounds under study in the dose of 10 mg/kg when introduced orally exceed not only Hydrochlorothiazide, but the basic molecule as well. By the results of the experiments carried out the structural and biological regularities that are important for further research have been found. As a new lead compound 7-hydroxy-5-oxo-2,3-dihydro-1H,5H-pyrido[3,2,1-ij]quinoline-6-carboxylic acid 2-carbamoylanilide has been suggested. It has no free COOH-group and, therefore, is not capable of having an great effect on the gastro-intestinal tract.

Інтенсивний та цілеспрямований пошук принципово нових діуретиків, що проводиться нашою лабораторією серед похідних 4-гідроксихінолін-2-онів, як проміжну структуру-лідер виявив 2-карбоксіанілід 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1Н,5Н-піридо[3,2,1-ij]-хінолін-6-карбонової кислоти. Підставою для цього послужили висока діуретична активність і низька токсичність цієї речовини. Однак серйозною перешкодою на шляху його застосування як лікарського препарату може стати вільна карбоксильна група, яка дуже часто спричиняє появу вкрай небажаної по відношенню до шлунково-кишкового тракту ульцерогенної дії. Тому нами зроблена спроба заблокувати карбоксильну групу 2-карбоксіаніліду одним з відомих методів. Для цього використана методологія як класичних, так і некласичних біоізостеричних переміщень. При виконанні синтетичної частини роботи розглянуті альтернативні шляхи синтезу близьких структурних аналогів базової молекули, в результаті чого запропоновано оптимальний метод їх одержання, що відрізняється мінімальними затратами часу, а також препаративно високими виходами та чистотою цільових продуктів. Будова усіх синтезованих заміщених 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1Н,5Н-піридо[3,2,1-ij]хінолін-6-карбоксанілідів підтверджена даними елементного аналізу, зустрічним синтезом та спектрами ЯМР 1Н. Первинний фармакологічний скринінг з вивчення впливу одержаних сполук на сечовидільну функцію нирок здійснено на білих безпородних щурах за стандартною методикою. Тестування проведено паралельно і в порівнянні з Гідрохлортіазидом та згаданим вище 2-карбоксіанілідом. Встановлено, що деякі з досліджених речовин у дозі 10 мг/кг при пероральному введенні перевищують не тільки Гідрохлортіазид, але й базову молекулу. За результатами проведених експериментів виявлені важливі для подальших пошуків структурно-біологічні закономірності. Як нова структура-лідер запропонований 2-карбамоїланілід 7-гідрокси-5-оксо-2,3-дигідро-1Н,5Н-піридо[3,2,1-ij]хінолін-6-карбонової кислоти, який не має вільної COOH-групи і тому вже не здатен значною мірою негативно впливати на шлунково-кишковий тракт.