Ізомеризація фторхінолонового каркасу як фактор зміни механізму зв’язування з бактеріальними топоізомеразами

Abstract

Зростання стійкості бактерій до антибіотиків, зокрема до фторхінолонів, є глобальною загрозою охороні здоров'я та обумовлює необхідність пошуку нових підходів до створення антибактеріальних агентів із альтернативними механізмами дії. Антибактеріальна активність фторхінолонів реалізується через інгібування бактеріальних топоізомераз II типу (ДНК-гірази та топоізомерази IV). На молекулярному рівні їх дія опосередковується кетокарбоксильним фармакофором C3/C4, який забезпечує формування координаційного потрійного комплексу «топоізомераза–фторхінолон–ДНК» за участю некаталітичного іона Mg²⁺ в активному центрі ферменту (так званий водно- магнієвий місток). Цей механізм є вразливим до мутацій у бактеріальних топоізомеразах: точкові заміни амінокислотних залишків (зокрема серину) порушують координацію Mg²⁺, що перешкоджає формуванню стабільного водно-магнієвого містка, що, як наслідок, знижує ефективність зв’язування антибіотика.