Стандартизація оцінки результатів професійного тестування фармацевтичних лабораторій на прикладі фармакопейних методів аналізу

Abstract

З метою оцінки компетенції лабораторій з КЯЛЗ в Україні в межах ППТ-6 і ППТ-7 при використанні фармакопейних прямих методів аналізу було розроб- лено критерії оцінки результатів випробування та встановлено, що загальна кі- лькість незадовільних результатів була найбільшою у методі ТШХ (ППТ-6 – 47,5% та ППТ-7 – 43,5%), а найменшою 5% – у випробуванні «Втрата в масі при висушуванні», у методі неводного титрування становила 17%. Розроблено і валідовано методики кількісного визначення вмісту 3-(2,2,2- триметилгідразиній) пропіонату методом неводного титрування та вмісту су- провідних домішок методом ТШХ в АФІ та ГЛЗ «Метонату». Методики увійш- ли до затверджених МКЯЛЗ, які є частинами Модуля 3 реєстраційного досьє. Розроблено і практично апробовано алгоритм загального оцінювання та контролю критичних факторів для якості результатів випробувань на результа- тах роботи лабораторій з КЯЛЗ у межах ППТ-6 і ППТ-7. Встановлено критичну групу факторів у методі ТШХ (ППТ-6 і ППТ-7): невідповідність ТШХ- пластинки вимогам до розділювальної здатності та невідповідний час насичен- ня хроматографічної камери; у методі неводного титрування: недотримання вимог до мірного посуду (клас А); у випробуванні «Втрата в масі при висушу- ванні»: перевищення МПН методики та некоректне округлення даних. Визна- чено, що сумарна міжфакторна значущість встановлених факторів у методах ТШХ (ППТ-6 і ППТ-7) і неводного титрування призвела до критичних наслід- ків, а у випробуванні «Втрата в масі при висушуванні» – припустимі наслідки.

Диссертационная работа посвящена стандартизации оценки результатов фармацевтических лабораторий при проведении внешней оценки компетенции лабораторий в Программе профессионального тестирования при использовании фармакопейных прямых методов анализа: неводного титрования, потери в мас- се при высушивании и ТСХ. Впервые разработаны критерии оценки результатов испытаний с учетом особенностей и специфики фармакопейных прямых методов анализа. Впервые оценен уровень компетенции как отдельных фармацевтических лабораторий, так и их групп на основании общего и статистического анализа результатов ППТ по выбранным фармакопейным методам анализа. Исследова- ниями установлено, что общее количество неудовлетворительных результатов было наибольшим в методе ТСХ (ППТ-6 – 47,5% и ППТ-7 – 43,5%), а наименьшим 5% – в испытании «Потеря в массе при высушивании». В методе неводного титрования оно составило 17%. Относительное количество неудо- влетворительных результатов для различных групп лабораторий было самым высоким для уполномоченных лабораторий в методе неводного титрования (25%) и в испытании «Потеря в массе при высушивании» (11%), а в методе ТСХ было самым высоким для лабораторий предприятий-производителей ле- карственных средств (в ППТ-6 – 52,6% и в ППТ-7 – 62,5%). Выявлены основные источники ошибок и погрешностей, влияющих на неудовлетворительные и недостоверные результаты анализа по исследуемым методам анализа. С учетом результатов исследований ППТ впервые разработа- ны и валидированы методики количественного определения содержания 3- (2,2,2-триметилгидразиний) пропионата методом неводного титрования и со- держания сопутствующих примесей методом ТСХ в АФИ, капсулах и растворе для инъекций «Метонат». Методики вошли в утвержденные методы контроля качества лекарственного средства, являющиеся частями Модуля 3 регистраци- онных досье. Впервые разработан, практически апробирован алгоритм оценки и кон- троля критических факторов на результатах внешней оценки в рамках ППТ, и предложен для проведения внутренних аудитов фармацевтических лабораторий с целью внедрения эффективных корректирующих или предупреждающих дей- ствий. По результатам исследований установлено, что первоочередным коррек- тирующим действиям подлежит группа факторов в методе ТСХ (ППТ-6 и ППТ- 7): несоответствие ТСХ-пластин требованиям к разделительной способности и неподходящее время насыщения хроматографической камеры; в методе невод- ного титрования: несоблюдение требований к мерной посуде (класс А); в испы- тании «Потеря в массе при высушивании»: превышение максимально допусти- мой неопределенности методики и некорректное округление данных. Суммар- ная межфакторная значимость установленных факторов в методах ТСХ (в тече- ние двух раундов) и неводного титрования привела к критическим последстви- ям, а в испытании «Потеря в массе при высушивании» имела допустимые по- следствия. Разработанный алгоритм помогает установить приоритеты деятельности группы аудита, оценить и контролировать критические факторы, максимально влияющие на неудовлетворительные результаты, для всех трех фармакопейных методов анализа. Это позволяет разработать программу проведения плановых или внеплановых внутренних аудитов с применением методов и инструментов управления рисками для качества результатов испытаний, что является важным элементом эффективной системы управления качеством лабораторий по кон- тролю качества лекарственных средств. Впервые разработаны методические рекомендации для систематической оценки факторов, влияющих на качество результатов анализа, с применением алгоритма общей оценки и контроля критических факторов с целью оптимиза- ции и совершенствования работы фармацевтических лабораторий.

In order to assess the competence of laboratories in drug quality control in Ukraine within PTP-6 and PTP-7 the criteria for estimation of testing results have been developed for pharmacopoeial direct methods of analysis. It has been found that the total number of unsatisfactory results is the highest when using the method of TLC (PTP-6 – 47.5 % and PTP-7 – 43.5%) and the lowest 5% – in the “Loss on drying” test, whereas in the non-aqueous titration method it is 17%. The methods for quantitative determination of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate content by the method of non-aqueous titration and the content of related substances by the method of TLC in the active pharmaceutical ingredient and the manufactured drug “Metonat” have been developed and validated. These methods are parts of Module 3 of the registration dossier. The algorithm for general assessment and control of critical factors for the quality of test results have been developed and practically approved using the results of laboratories in drug quality control within the PTP-6 and PTP-7. The critical group of factors in the method of TLC (PTP-6 and PTP-7) have been found, such as inadequacy of the TLC-plate to the requirements of the separation power and the wrong time of the chromatographic chamber saturation; in the method of non-aqueous titration these factors are noncompliance of requirements for volumetric glassware (Class A); in the “Loss on drying” test there is exceedance of the maximum permissible uncertainty of the method and incorrect rounding of intermediate and final data. It has been determined that the total interfactor significance of the factors in the methods of TLC (during two rounds) and non-aqueous titration led to critical consequences, and in the “Loss on drying” test had acceptable results.