Реакції калій гідрогенпероксомоносульфату з цефалоспоринами та їх застосування у фармацевтичному аналізі

Abstract

Робота присвячена опрацюванню нових методик кількісного визначення цефалоспоринів, а саме цефалексину, цефазоліну, цефотаксиму, цефадроксилу, у субстанціях та лікарських препаратах з використанням нового аналітичного реагента – калій гідрогенпероксомоносульфату (КНSO5) у вигляді оксону. Методами ІЧ-, ПМР-спектроскопії, елементного аналізу та вольтамперометрії було доведено послідовне утворення моносульфоксидів цефазоліну: за сульфуром дигідротіазинового (Е1 = –0,935 В), а відтак тіометильного циклу (Е2 = –0,470 В стосовно НКЕ). Запропонована нова уніфікована методика кількісного визначення вмісту основної речовини у субстанціях та препаратах цефалоспоринів методом оберненого йодометричного титрування залишку КНSO5. Показано, що КНSO5 у кислому середовищі реагує з цефалоспоринами кількісно та стехіометрично з утворенням відповідних сульфоксидів (у випадку цефазоліну – S,S´-дисульфоксиду) за час, який не перевищує 1 хв (у випадку цефазоліну – 40 хв). Одержані валідаційні характеристики відповідають критеріям прийнятності згідно ДФУ. Опрацьовані методики та показана можливість кількісного визначення цефалоспоринів, а саме, цефалексину, цефазоліну та цефадроксилу, у субстанція та лікарських формах у вигляді відповідних сульфоксидів методом спектрофотометрії. Презентований новий спосіб здійснення аналізу субстанцій та лікарських засобів цефалоспоринів методом непрямої вольтамперометрії у вигляді відповідних сульфоксидів з використанням КНSO5 як реагента.

Работа посвящена разработке новых методик количественного определения цефалоспоринов в субстанциях и лекарственных препаратах с использованием нового аналитичного реагента – гидропероксомоносульфата калия в виде тройной калиевой соли – оксона. Методами ИК-, ПМР-спектроскопии, элементного анализа и вольтамперометрии было доказано последовательное образование моносульфоксидов цефазолина: по сере дигидротиазинового (Е1 = –0,935 В), а далее тиометильного цикла (Е2 = –0,470 В относительно НКЭ). Сера тиадиазольного цикла оказалась стойкой к окислению. Методом иодометрического титрования изучена кинетика реакций S-окисления цефалоспоринов (цефалексина, цефазолина, цефадроксила, цефотаксима) гидропероксомоносульфатом калия в водных кислых растворах. Показано, что гидропероксомоносульфат калия в кислой среде реагирует с исследуемыми цефалоспоринами количественно и стехиометрически с образованием соответствующих сульфоксидов (в случае цефазолина – S,S´-дисульфоксида) за время, которое не превышает 1 мин (в случае цефазолина – 40 мин). Предложена новая унифицированная методика количественного определения содержания основного вещества в субстанциях и препаратах цефалоспоринов (цефалексина, цефазолина, цефотаксима и цефадроксила) методом обратного иодометрического титрования избытка гидропероксомоносульфата калия после завершения процесса S-окисления. Методики позволяють осуществлять количественное определение цефалоспоринов в субстанциях и в лекарственных формах (RSD  2,1 %, δ = 0…+2,6 %, ГКО = 0,05 мг/мл (цефалексин), RSD  1,1 %, δ = –0,05…+0,33 %, ГКО = 0,02 мг/мл (цефазолин), RSD  1,33 %, δ = –1,31 …+0,06 %, ГКО = 0,05 мг/мл (цефадроксил), RSD  0,5 %, δ = –0,30…+0,06 %, ГКО = 0,3 мг/мл (цефотаксим)). Осуществлена валидация титриметрической методики количественного определения цефалексина субстанции с помощью гидропероксомоносульфата калия по таким показателям, как правильность, сходимость, линейность и диапазон применения. Полученные валидационные характеристики соответствуют критериям приемлемости Государственной фармакопеи Украины. Разработаны методики и показана возможность осуществления количественного определения цефалоспоринов (цефалексина, цефазолина и цефадроксила) в субстанциях и лекарственных формах в виде соответствующих сульфоксидов методом непрямой спектрофотометрии. При определении цефалексина RSD  2,17 %, δ = –0,4…–0,92 %, ГКО = 1,0 мкг/мл, цефазолина – RSD  2,06 %, δ = 0,46…–1,42 %, ГКО = 1,6 мкг/мл, цефадроксила – RSD  2,98 %, δ = –0,23…–0,42 %, ГКО = 0,885 мкг/мл. Предложен новый способ осуществления анализа субстанций лекарственных средств цефалоспоринов методом косвенной (дериватизационной) вольтамперометрии на стационарном ртутрном электроде (цефалексин, цефазолин) и карбоситаловом электроде (цефотаксим) в виде сульфоксидов, полученных с использованием гидропероксомоносульфата калия. Образование S-оксида (в случае цефазолина S,S’-дисульфоксида) в исследуемой реакции происходит за счет электрофильной атаки b-атома кислорода пероксидной группировки пероксокислоты на атом серы в течение минуты (время наблюдения). Методики позволяют осуществлять количественное определение цефалексина в субстанции (RSD  3,12 %, δ = –0,46 %, ГКО = 2,26 мкг/мл), цефазолина в субстанции и в лекарственной форме (RSD  1,84 %, δ = –1,1…–1,55 %, ГКО = 2,1 мкг/мл), цефотаксима в лекарственной форме (RSD  1,75 %, δ = –1,01…–0,63 %, ГКО = 0,15 мг/мл).

The work is dedicated to the developing of new methods of assay of cephalosporines in pure substances and pharmaceutical preparations using new analytical reagent - peroxomonosulfuric acid in the oxone form. It was proved the sequential formation of monosulfoxides of cefazoline dihydrotiazine (Е1 = –0.935 V), and then thiometyl cycle (Е2 = –0.470 V) by the IR-, NMR-spectroscopy, elemental analysis and voltammetric methods. A new unified method of quantitative determination of the pure substance and preparation content of cephalosporines by reverse iodometric titration of potassium hydrogenperoxomonosulphate excess was proposed and kinetics of the reaction was studied. Peroxomonosulfuric acid in acidic medium reacts with cephalosporines quantitatively and stoichiometrically with the formation of the corresponding sulfoxide (for cefazoline – S,S'-disulfoxide) during time which is no more than 1 min (for cefazoline – 40 min). The iodometric method for the determination of cephalexin in pure substance was validated according to the State Pharmacopoeia of Ukraine. Procedures were developed and the possibility of quantitative determination of cephalosporines (cefalexine, cefazoline, cefadroxil) in pure substances and pharmaceutical preparations as corresponding sulfoxide by spectrophotometry was shown. A new method of cephalosporines (cefalexine, cefazoline, cefotaxime) analysis by indirect (derivative) voltammetry in form of its sulfoxide using peroxomonosulphuric acid as reagent was proposed.