Directed synthesis of potential antitumor substances among derivatives of 3-mercapto-4-(pyrrol-1-yl)-5-cyclohexyl-1,2,4-triazole(4H)

Abstract

Synthesis of the series of new 4-(1H-pyrrol-1-yl)-5-cyclohexyl-1,2,4-triazole(4H)-3-yl thioacetanilides from 4-amino- 5-cyclohexyl-1,2,4-triazole(4H)-3-yl thioacetanilides previously synthesized is described. The target products 3a-z have been obtained by Paal-Knorre pyrrole condensation of the initial aminocompounds 1 with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (2) in the acetic acid medium. The structure of the substances synthesized has been proven by elemental analysis and NMR spectra data. All compounds synthesized contain signals of the cyclohexane system protons as two multiplets in their NMR spectra at 2.39-2.33 ppm (methyne proton) and 1.76-1.13 ppm (cyclohexyl methylene groups protons). Unlike the starting compounds (1) the end products (3a-z) have no signal of 4-aminogroup proton as a singlet in the spectra at 5.87-5.92 ppm. Instead of it, signals of the pyrrole ring are present as two triplets at 7-20-7.17 and 6.32-6.29 ppm. Among activities being more probable for the substances synthesized due to preliminary PASS-prognosis were inhibition of MAO and some enzymes (Pa = 0.554-0.729). Compound (3w) was selected by the National Cancer Institute (NCI) for in vitro screening on different tumour cell lines. As result of this investigation we have noted that, unfortunately, substance 3w is not an effective inhibitor of tumour cells in the dose studied, in particular the growth percent for leukemia cells for more sensitive lines is 68.48 (RPMI-8226); 69.30 (HL-60(TB)); for non-small cell lung cancer – 63.06 (HOP-92); for melanoma – 47.82 (SK-MEL-5); 67.37 (UACC-62); for renal cancer – 56.66 (UO-31). Sensitivity of all cancer cell lines for the colon, CNS, ovarian, prostate and breast cancer was approximately at the control level.

Описано синтез серії нових 4-(1Н-пірол-1-іл)-5-циклогексил-1,2,4-триазол(4H)-3-ілтіоацетанілідів з одержаних раніше 4-аміно-5-циклогексил-1,2,4-триазол(4H)-3-іліоацетанілідів. Цільові речовини 3a-z отримані пірольною конденсацією Пааля-Кнорра з вихідних аміносполук 1 та 2,5-диметокситетрагідрофурану (2) в середовищі оцтової кислоти. Структура синтезованих речовин доведена за допомогою елементного аналізу і даних спектрів ЯМР 1Н. Всі синтезовані сполуки містять у спектрах ЯМР 1Н сигнали системи циклогексанових протонів у вигляді двох мультиплетів при 2,39-2,33 м.ч. (метинові протони) та 1,76-1,13 м.ч. (протони метиленових груп циклогексилу). На відміну від вихідних сполук (1) кінцеві продукти (3а-z) не мають у спектрах сигналу протона 4 – аміногрупи у вигляді синглету при 5,87-5,92 м.ч. Замість цього присутні сигнали протонів пірольного кільця у вигляді двох триплетів при 7-20-7.17 і 6.32-6.29 м.ч. Серед видів активності, які були найбільш ймовірні для синтезованих речовин відповідно до попереднього PASS-прогнозу, були інгібування МАО і деяких ферментів (Ра = 0,554-0,729). Сполуку (3w) було обрано Національним інститутом раку (NCI) для скринінгу in vitro на різних лініях ракових клітин. У результаті цього дослідження ми відзначили, що речовина 3w, на жаль, не є ефективним інгібітором росту пухлинних клітин у досліджуваній дозі. Зокрема, відсоток росту лейкозних клітин для найбільш чутливих ліній був: 68,48 (RPMI-8226); 69,30 (HL-60 (ТВ)); для недрібноклітинного раку легенів – 63,06 (HОР-92); для меланоми – 47,82 (SK-MEL-5); 67,37 (UACC-62); для раку нирки – 56,66 (UО-31). Чутливість усіх ліній ракових клітин товстої кишки, ЦНС, яєчників, простати та молочної залози був приблизно на рівні контролю.

Описан синтез серии новых 4-(1Н-пиррол-1-ил)-5-циклогексил-1,2,4-триазола(4H)-3-илтиоацетанилидов из полученных ранее 4-амино-5-циклогексил-1,2,4-триазол(4H)-3-илиоацетанилидов. Целевые вещества 3a-z получены пиррольной конденсацией Паля-Кнорра из исходных аминосоединений 1 и 2,5-диметокситетрагидрофурана (2) в среде уксусной кислоты. Структура синтезированных веществ доказана с помощью элементного анализа и данных спектров ЯМР 1Н. Все синтезированные соединения содержат в спектрах ЯМР 1Н сигналы системы циклогексановых протонов в виде двух мультиплетов при 2,39-2,33 м.д. (метиновые протоны) и 1,76-1,13 м.д (протоны метиленовых групп циклогексила). В отличие от исходных соединений (1) конечные продукты (3а-z) не имеют в спектрах сигнала протона 4-аминогруппы в виде синглета при 5,87-5,92 м.д. Вместо этого присутствуют сигналы протонов пиррольного кольца в виде двух триплетов при 7-20-7.17 и 6.32-6.29 м.д. Среди видов активности, которые были наиболее вероятны для синтезированных веществ в соответствии с предварительным PASS-прогнозом, было ингибирование МАО и некоторых ферментов (Ра = 0,554-0,729). Соединение (3w) было выбрано Национальным институтом рака (NCI) для скрининга in vitro на различных линиях раковых клеток. В результате этого исследования мы отметили, что вещество 3w, к сожалению, не является эффективным ингибитором роста опухолевых клеток в изучаемой дозе. В частности, процент роста лейкозных клеток для наиболее чувствительных линий был: 68,48 (RPMI-8226); 69,30 (HL-60 (ТВ)); для немелкоклеточного рака легкого – 63,06 (HОР-92); для меланомы – 47,82 (SK-MEL-5); 67,37(UACC-62); для рака почки – 56,66 (UО-31). Чувствительность всех линий раковых клеток толстой кишки, ЦНС, яичников, простаты и молочной железы была примерно на уровне контроля.