Synthesis and properties of n-[2-(benzoylamino) (2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl]amino acids ethyl esters

Abstract

Analysis of scientific and patent literature testifies that search of biologically active compounds among derivatives of 2-oxoindoline is prospective. They include well-known amino acids (tryptophane), neurohormone serotonine, a number of natural alkaloids and synthetic drugs (indomethacin, dimecarbin). For many years at the Analytical chemistry department of the National University of Pharmacy the extensive studies have been conducted in the field of development of synthetic methods and the study of physicochemical and biological characteristics of hetarylcarboxylic acids, in particular, 2-oxaindolineacetic acids and products of their transformation in order to search active and harmless medicines. The pharmacological research of (2-oxoindolin-3-ylidene)-2-oxoacetic acid derivatives allow making a conclusion that the highest nootropic activity is shown by substances containing amino acid esters moieties. Extending directions of the target-based search for biologically active compounds and basing on the previous studies it has been decided to include the fragments of amino acids into the core structure – 2-(benzoylamino)(2-oxoindolin-3-ylidene)-2-oxoacetic acid and to carry out the synthesis of N-[2-(benzoylamino)(1-R-2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl]amino acids ethyl esters. The structure of the compounds synthesized has been confirmed by the data of elemental analysis, IR- and 1H NMRspectroscopy. In 1H NMR spectrum of N-[2-(benzoylamino)(1-R-2-oxoindolin-3-ylidene)acetyl]glycine the signal of the methylene group of the amino acid residue is observed as a duplet at δ 4.0 ppm. The signal of the carboxyl group proton in the spectrum of the acid is not observed as a result of deuterium exchange. The signal of СН2-group is shifted downfield (4.08 ppm) for the ester. The signals of the ethoxy group are recognized as a quartet at 4.20 ppm (2Н, СН2) and a triplet at 1.21 ppm (3Н, СН3).

Аналіз наукової та патентної літератури свідчить про перспективність пошуку біологічно активних сполук серед похідних 2-оксоіндоліну, серед яких відомі амінокислоти (триптофан),нейрогормон серотонін, ряд природних алкалоїдів і синтетичних лікарських засобів (індомета- цин, димекарбін). На кафедрі аналітичної хімії Національного фармацевтичного університету протягом багатьох років проводяться широкі дослідження в галузі розробки методів синтезу та вивчення фізико-хімічних і біологічних властивостей гетерилкарбонових кислот, зокре- ма, 2-оксоіндоліноцтових кислот і продуктів їх перетворення з метою пошуку активних та нешкідливих лікарських засобів. Фармакологічні дослідження похідних (2-оксоіндолін-3-іліден)- 2-оксіоцтової кислоти дозволили зробити висновок, що найбільшу ноотропну активність проявляють речовини, до складу яких входять залишки естерів амінокислот. Розширюючи напрямки цілеспрямованого пошуку БАР, а також спираючись на попередні дослідження, ми вирішили до базової структури 2-(бензоїламіно)(2-оксоіндолін-3-іліден)оцтової кислоти ввес- ти фрагменти амінокислот і здійснити синтез етилових естерів N-[2-(бензоїламіно)(1-R-2- оксоіндолін-3-іліден)ацетил]амінокислот. Будову сполук доведено даними елементного ана- лізу, ІЧ- та ЯМР 1Н-спектроскопії. В ЯМР 1Н-спектрі N-[2-(бензоїламіно)(1-R-2-оксоіндолін-3- іліден)ацетил]гліцину сигнал метиленової групи амінокислотного залишку проявляється у вигляді дублету при δ 4,0 м.ч. Сигнал протону карбоксильної групи у спектрі зазначеної кисло- ти не спостерігається внаслідок дейтерообміну. Для естеру сигнал СН2-групи зміщується у більш слабке поле 4,08 м.ч. Сигнали етоксильної групи мають вигляд квартету при 4,20 м.ч. (2Н, СН2) та триплету при 1,21 м.ч. (3Н, СН3).

Анализ научной и патентной литературы свидетельствует о перспективности поиска био- логически активных соединений среди производных 2-оксоиндолина, среди которых извест- ные аминокислоты (триптофан), нейрогормон серотонин, ряд природных алкалоидов и син- тетических лекарственных средств (индометацин, димекарбин). На кафедре аналитической химии Национального фармацевтического университета в течение многих лет проводят- ся широкие исследования в области разработки методов синтеза и изучение физико-хими- ческих и биологических свойств гетерилкарбоновых кислот, в частности, 2-оксоиндолин- уксусных кислот и продуктов их преобразования с целью поиска активных и безвредных ле- карственных средств. Фармакологические исследования производных (2-оксоиндолин-3-или- ден)-2-оксиуксусной кислоты позволили сделать вывод, что наибольшую ноотропную ак- тивность проявляют вещества, в состав которых входят остатки эфиров аминокислот. Расширяя аспекты целенаправленного поиска БАВ, а также опираясь на предыдущие ис- следования, мы решили в базовую структуру 2-(бензоиламино)(2-оксоиндолин-3-илиден)уксус- ной кислоты ввести фрагменты аминокислот и осуществить синтез этиловых эфиров N-[2-(бензоиламино)(1-R-2-оксоиндолин-3-илиден)ацетил]аминокислот. Строение соедине- ний доказано данными элементного анализа, ИК- и ЯМР 1Н-спектроскопии. В ЯМР 1Н спектре N-[2- (бензоиламино)(1-R-2-оксоиндолин-3-илиден)ацетил]глицина сигнал метиленовой группы ами- нокислотного остатка проявляется в виде дублета при δ 4,0 м.ч. Сигнал протона карбоксиль- ной группы в спектре указанной кислоты не наблюдается вследствие дейтерообмена. Для эфира сигнал СН2-группы смещается в более слабое поле 4,08 м.ч. Сигналы этоксильной группы имеют вид квартета при 4,20 м.ч. (2Н, СН2) и триплета при 1,21 м.ч. (3Н, СН3).