Investigation of the role of I1- and I2-imidazoline receptors in the mechanіsm of the hypoglycemic action of N,N’-(ethane-1,2-dyyil)bis(quinoline- 2-carboxamide)

Abstract

The results of the investigation of the hypoglycemic action mechanism of N,N’-(ethane-1,2-dyyil)bis (quinoline-2-carboxamide) are presented. The substance was administered intragastrically in the dose of 11.64 mg/kg on the model of alloxan-induced diabetes mellitus in rats. It should be noted that the test compound in terms of the theory of pharmacophore can be considered as a dimer BU 224, but it is not its dimer in terms of organic chemistry. The information about the influence of the test compound on carbohydrate metabolism is limited. There are data that this compound has antitumor properties іn vitro due to enhanced apoptosis and activation of caspase-3. Proceeding from the chemical structure, the 2-substituted quinoline fragment is present in the structure of the known antagonist of imidazoline receptors I2 such as 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride, so it can be assumed that N,N’-(ethane-1,2-dyyil)bis(quinoline-2-carboxamide) has the ability to interfere with the mechanisms of the carbohydrate metabolism regulation. These results indicate that N,N’-(ethane- 1,2-dyyil)bis(quinolin-2-carboxamide) has an expressed hypoglycemic effect in alloxan-induced diabetes mellitus reducing the blood glucose level by 71.50%. It is an agonist of imidazoline receptors of both types, and it has been proven by blockade with selective antagonists such as efaroxan and 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride. On the background of I1-imidazoline receptors blocker efaroxan the glycemia decrease was 45.66% (p<0.05), and on the background of I2-imidazoline receptors blocker 2-(4,5-dihydroimidazol-2-yl)quinoline hydrochloride it was 54.01% (p<0.05).

Наведені результати дослідження механізму цукрознижувальної дії N,N’-(етан-1,2-діїл)біс (хінолін-2-карбоксаміду) при внутрішньошлунковому введенні у дозі 11,64 мг/кг на моделі алокса- нового цукрового діабету у щурів. Досліджувана сполука з точки зору теорії фармакофорів може розглядатися як димер 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хіноліну гідрохлориду, блокатора імі- дазолінових рецепторів типу І2, відомого під шифром BU 224, але не є його димером з точки зору органічної хімії. Є дані, що ця сполука має протипухлинні властивості іn vitro за рахунок посиленого апоптозу та активації каспази-3. Відомості щодо впливу досліджуваної сполуки на вуглеводний обмін обмежені. Виходячи з хімічної будови, а саме наявності 2-заміщеного хінолінового фрагменту, характерного для 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хінолін гідрохлориду, висунуто припущення, що N,N’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксамід) має здатність втру- чатися в механізми регуляції вуглеводного обміну. Отримані результати свідчать,що при алоксановому діабеті N,N’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксамід) чинить виразну цукрозни- жувальну дію, знижуючи рівень глікемії на 71,50%, та є агоністом імідазолінових рецепторів обох типів, що було доведено шляхом їх блокади селективними антагоністами – ефарокса- ном та 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хіноліну гідрохлоридом. На фоні блокатора імідазолінових рецепторів типу І1 ефароксану зниження глікемії становило 45,66% (р<0,05), а на тлі блокатора імідазолінових рецепторів типу І2 2-(4,5-дигідроімідазол-2-іл)хінолін гідрохлориду – 54,01% (р<0,05).

Приведены результаты исследования механизма сахароснижающего действия N,N’-(этан- 1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамида) при внутрижелудочном введении в дозе 11,64 мг/кг на модели аллоксанового сахарного диабета у крыс. Исследуемое соединение с точки зрения теории фармакофоров может рассматриваться как димер 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хи- нолин гидрохлорида, блокатора имидазолиновых рецепторов типа I2, известного под шиф- ром BU 224, но не является его димером с точки зрения органической химии. Есть данные, что это соединение имеет противоопухолевые свойства іn vitro за счет усиленного апоп- тоза и активации каспазы-3. Сведения о влиянии исследуемого соединения на углеводный обмен ограничены. Исходя из химического строения, а именно наличия 2-замещенного хи- нолинового фрагмента, характерного для 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохло- рида, выдвинуто предположение, что N,N’-(этан-1,2-диил)бис(хинолин-2-карбоксамид) обла- дает способностью вмешиваться в механизмы регуляции углеводного обмена. Полученные результаты свидетельствуют, что при аллоксановом диабете N,N’-(этан-1,2-диил)бис(хи- нолин-2-карбоксамид) оказывает выраженное сахароснижающее действие, снижая уровень гликемии на 71,50%, и является агонистом имидазолиновых рецепторов обоих типов, что было доказано путем их блокады селективными антагонистами – эфароксаном и 2-(4,5-ди- гидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлоридом. На фоне блокатора имидазолиновых рецепто- ров типа І1 эфароксана снижение гликемии составило 45,66% (р<0,05), а на фоне блокатора имидазолиновых рецепторов типа І2 2-(4,5-дигидроимидазол-2-ил)хинолин гидрохлорида – 54,01% (р<0,05).