Метилзамещенные анилиды 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты. Синтез, спектральные характеристики и биологические свойства

Abstract

Реакцией метил-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксилата и соответствующих анилинов в кипящем ксилоле осуществлен синтез серии метилзамещенных анилидов 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты. Для подтверждения их строения использованы элементный анализ и спектроскопия ЯМР 1Н. Центральный компонент в механизме аналь- гетических свойств полученных нами соединений изучен на нелинейных крысах на стандартной модели термического раздражения кончика хвоста (tail-flick) параллельно и в сравнении со структурно близкими лекарственными препаратами мелоксикамом и пироксикамом. При этом среди изучаемых веществ обнаружены высокоактивные анальгетики, которые при пероральном введении в дозе 20 мг/кг заметно превосходят по обезболивающему эффекту референс-препараты. Как сульфоаналоги хинолоновых диуретиков все полученные анилиды подвергнуты фармакологическому скринингу на выявление мочегонных свойств. Несколько веществ усиливают диурез на уровне гипотиазида, причем в гораздо меньшей дозе. По результатам биологических испытаний выявлены важные для последующей работы структурно-биологические закономерности. Интересно, что они оказались практически идентичными для анальгетических и диуретических свойств: наибольший эффект проявляют 2- и 2,4-диметилзамещенные производные, а 3-метильная группа лишает молекулу активности.

The synthesis of a series of methyl-substituted anilides of 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylic acid has been carried out by the reaction of methyl 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylate and the corresponding anilines in boiling xylene. To confirm their structure elemental analysis and NMR 1Н spectroscopy have been used. The central component in the mechanism of analgesic properties of the compounds obtained has been studied in non-pedigree rats on the standard model of the thermal tail-flick in parallel and in comparison with the structurally related drugs – Meloxicam and Piroxicam. Furthermore, among the substances studied the potent analgesics have been found. When administered orally in the dose of 20 mg/kg they significantly exceed the reference medicines in their analgesic effect. Being sulfo analogues of quinolone diuretics all the anilides obtained have been subjected to the pharmacological screening to reveal the diuretic properties. Some of these substances stimulate diuresis at the level of Hydrochlorothiazide in much lesser dose. According to the results of biological tests the structural and biological regularities that are important for further research have been revealed. In fact, they appeared to be practically identical for analgesic and diuretic properties: 2 - and 2,4-dimethylsubstituted derivatives exhibit the highest effect, and 3-methyl group inactivates the molecule.

Реакцією метил-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1H-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксилату з відповідними анілінами у киплячому ксилолі здійснено синтез серії метилзаміщених анілідів 4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонової кислоти. Для підтвердження їх будови використані елементний аналіз та спектроскопія ЯМР 1Н. Центральний компонент у механізмі аналгетичних властивостей одержаних нами сполук вивчено на нелінійних щурах на стандартній моделі термічного подразнення кінчика хвоста (tail-flick) паралельно та у порівнянні зі структурно близькими лікарськими препаратами мелоксикамом і піроксикамом. При цьому серед речовин, що вивчаються, знайдені високоактивні аналгетики, які при пероральному введенні в дозі 20 мг/кг помітно перевищують за знеболюючим ефектом референс-препарати. Як сульфоаналоги хінолонових діуретиків всі одержані аніліди піддані фармакологічному скринінгу на виявлення сечогінних властивостей. Декілька речовин посилюють діурез на рівні гіпотіазиду, причому в значно меншій дозі. За результатами біологічних випробовувань виявлені важливі для наступної роботи структурно-біологічні закономірності. Цікаво, що вони виявились практично ідентичними для аналгетичних та діуретичних властивостей: найбільший ефект виявляють 2- і 2,4-диметилзаміщені похідні, а 3-метильна група лишає молекулу активності.