Улучшенный синтез, спектральные характеристики и пространственное строение этилового эфира 2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты

Abstract

Предложен улучшенный способ получения этилового эфира 2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты, представляющего интерес как основа для синтеза противовирусных лекарственных средств. Метод заключается в постепенном прибавлении в предварительно нагретый до 150°С избыток триэтилметантрикарбоксилата раствора 2-амино-4-метилпиридина в триэтилметантрикарбоксилате, используемом в качестве ацилирующего и конденсирующего агента, а также высококипящего теплоносителя одновременно. Такая модификация позволяет не только значительно упростить регенерацию взятого в избытке триэтилметантрикарбоксилата, но и практически полностью избежать нежелательного образования побочного 2-гидрокси-8-метил-4-оксо-N-(4-метилпиридин-2-ил)-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин -3-карбоксамида. С помощью рентгеноструктурного анализа установлено, что в кристалле синтезированный этиловый эфир 2-гидрокси-8-метил-4-оксо-4Н-пиридо[1,2-а]пиримидин-3-карбоновой кислоты существует в цвиттер-ионной форме с локализацией положительного заряда на протонированном атоме азота и отрицательного заряда на атоме углерода в положении 3 пиридопиримидинового ядра. На основании изучения спектров ЯМР 1Н и 13С высказано предположение, что исследуемое соединение и в растворе существует в виде равновесной смеси двух таутомерных форм.

The improved method for obtaining ethyl 2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate being of interest as a base for synthesis of antiviral medicines has been suggested. The method involves a gradual addition of the solution of 2-amino-4-methylpyridine in triethylmethanetricarboxylate used as an acylating and condensing agent, as well as a high boiling heating agent simultaneously in the excess of triethylmethanetricarboxylate preheated to 150°С. This modification allows not only to reduce considerably regeneration of triethylmethanetricarboxylate taken in excess, but practically to avoid completely the undesirable formation of by-product – 2-hydroxy-8-methyl-N-(4-methypyridin-2-yl)-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxamide. It has been found by X-ray diffraction analysis that in the crystal the ethyl 2-hydroxy-8-methyl-4-oxo-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidine-3-carboxylate synthesized exists in the zwitterionic form with localization of the positive charge at the protonated nitrogen atom and the negative charge at the carbon atom in position 3 of the pyridopyrimidine ring. Based on the study of NMR 1Н and 13С spectra the assumption that the test compound exits as an equilibrium mixture of two tautomeric forms in solution has been expressed.

Запропоновано покращений спосіб одержання етилового естеру 2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-3-карбонової кислоти, який представляє інтерес як основа для синтезу противірусних лікарських засобів. Метод полягає у поступовому додаванні в попередньо нагрітий до 150°С надлишок триетилметантрикарбоксилату розчину 2-аміно-4-метилпіридину в триетилметантрикарбоксилаті, що використовується як ацилуючий та конденсуючий агент, а також як висококиплячий теплоносій одночасно. Така модифікація дозволяє не тільки значно спростити регенерацію взятого у надлишку триетилметантрикарбоксилату, але й практично повністю уникнути небажаного утворення побіч- ного 2-гідрокси-8-метил-4-оксо-N-(4-метилпіридин-2-іл)-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-3-карбоксаміду. За допомогою рентгеноструктурного аналізу встановлено, що в кристалі синтезований етиловий естер 2-гідрокси-8-метил-4-оксо-4Н-піридо[1,2-а]піримідин-3-карбонової кислоти існує у цвіттер-іонній формі з локалізацією позитивного заряду на протонованому атомі нітрогену і негативного заряду на атомі карбону у положенні 3 піридопіримідинового ядра. На основі вивчення спектрів ЯМР 1Н та 13С зроблено припущення, що досліджувана сполука і в розчині існує у вигляді рівноважної суміші двох таутомерних форм.