Синтез и анальгетическая активность N-(бензотиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов

Abstract

Продолжая поиск новых эффективных анальгетических средств с улучшенными свойствами, взаимодействием метилового эфира 4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1H-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоновой кислоты с 2-аминобензотиазолами в кипящем ксилоле синтезированы соответствующие N-(бензо- тиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамиды. Строение полученных веществ подтверждено данными элементного анализа, спектроскопии ЯМР 1Н и масс-спектрометрии. Обсуждаются особенности интерпретации ароматической области в спектрах ЯМР 1Н изучаемого класса химических соединений. Показано, что при ионизации электронным ударом первичная фрагментация молекулярных ионов N-(бензотиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамидов неожиданно происходит разными путями. У незамещенного в бензотиазольной части молекулы амида и его 6-метильного аналога она начинается с выброса SO2, тогда как для галогензамещенных продуктов характерен первичный разрыв терминальной карбамидной связи или утрата галогена. По результатам фармакологических испытаний, проведенных на модели термического раздражения кончика хвоста (tail-flick), выявлен N-(6-бромбензотиазол-2-ил)-4-гидрокси-1-метил-2,2-диоксо-1Н-2λ6,1-бензотиазин-3-карбоксамид, проявляющий анальгетический эффект на уровне мелоксикама.

Continuing the search of new effective analgesics with improved properties the corresponding N-(benzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides have been synthesized in boiling xylene by the interaction of methyl ester of 4-hydroxy-1-methyl-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxylic acid with 2-aminobenzothiazoles. The structure of the substances synthesized has been confirmed by the data of elemental analysis, NMR 1Н spectroscopy and mass-spectrometry. The peculiarities of the aromatic region interpretation in NMR 1Н spectra of the structural class studied have been discussed. It has been shown that in ionization by electron impact the primary fragmentation of molecular ions of N-(benzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamides surprisingly occurs in a variety of ways. It starts with SO2 release in amide unsubstituted in the benzothiazole moiety of the molecule and its 6-methyl analogue, while for halogenated products the primary breaking of the terminal carbamide bond or the loss of halogen are characteristic. According to the results of the pharmacological research performed on the model of tail-flick procedure, N-(6-bromobenzothiazol-2-yl)-4-hydroxy-2,2-dioxo-1H-2λ6,1-benzothiazine-3-carboxamide has been determined; it exhibits the analgesic effect at the level of Meloxicam.

Продовжуючи пошук нових ефективних анальгетичних засобів з покращеними властивостями, взаємодією метилового естеру 4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбонової кислоти з 2-амінобензотіазолами у киплячому ксилолі синтезовані відповідні N-(бензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксаміди. Будова одержаних речовин підтверджена даними елементного аналізу, спектроскопії ЯМР 1Н та мас-спектрометрії. Обговорюються особливості інтерпретації ароматичної області в спектрах ЯМР 1Н досліджуваного класу хімічних сполук. Показано, що при іонізації електронним ударом первинна фрагментація молекулярних іонів N-(бензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамідів несподівано перебігає різними шляхами. У незаміщеного в бензотіазольній частині молекули аміду та його 6-метильного аналога вона починається з викиду SO2, тоді як для галогензаміщених продуктів характерний первинний розрив термінального карбамідного зв’язку або втрата галогену. За результатами фармакологічних випробовувань, проведених на моделі термічного подразнення кінчика хвоста (tail-flick), виявлено N-(6-бромбензотіазол-2-іл)-4-гідрокси-1-метил-2,2-діоксо-1Н-2λ6,1-бензотіазин-3-карбоксамід, який проявляє аналгетичний ефект на рівні мелоксикаму.