Synthesis and the antimicrobial activity of ethyl 3-alkyl-2-(alkylthio)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate derivatives

Abstract

The effective method for the synthesis of ethyl 3-alkyl-5-methyl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[ 2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate derivatives by interaction of diethyl 3-methyl-5-{[(methylsulfanyl) carbothioyl]amino}thiophene-2,4-dicarboxylate with low aliphatic amines in the 2-propanol medium has been developed. The conditions proposed facilitate isolation and perceptibly improve the yields of the target thiones. The further modification of ethyl 3-alkyl-5-methyl-4-oxo-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydrothieno[ 2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate has been performed by alkylation with chloroacetamides and 3-aryl-5-(chloromethyl)-1,2,4-oxadiazoles (DMF-triethylamine). The structure of the compounds obtained has been confirmed using the NMR spectroscopic methods; the products of alkylation have the signals of the carbethoxy group as two signals in the ranges of 1.27-1.30 ppm (3Н, t) and 4.24-4.29 (2Н, q), and the signal of SCH2 protons in the range of 4.22-4.93 ppm. The study of the antimicrobial activity for the functionalized derivatives of thieno[2,3-d]pyrimidine, the corresponding ethyl 3-alkyl-5-methyl-2-({2-[arylamino]-2-oxoethyl}thio)-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-d]pyrimidine-6-carboxylates and ethyl 3-alkyl-5-methyl-4-oxo-2-{[(3-aryl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)methyl]thio}-3,4-dihydrothieno[ 2,3-d]pyrimidine-6-carboxylate has shown their moderate antimicrobial properties, while for some compounds with the n-butyl substituent at position 3 possess the high inhibitory activity against Candida albicans fungi growth.

Розроблена ефективна методика одержання похідних етил 3-алкіл-5-метил-4-оксо-2-тіоксо- 1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилатів шляхом проведення взаємодії діетил 3-метил-5-{[(метилсульфаніл)карботіоїл]аміно}тіофен-2,4-дикарбоксилату з нижчими алі- фатичними амінами у середовищі 2-пропанолу. Такі умови реакції дозволяють легко виділяти бажані сполуки та значно покращують виходи цільових тіонів. Подальшу модифікацію етил 3-акліл-5-метил-4-оксо-2-тіоксо-1,2,3,4-тетрагідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилатів про- водили шляхом взаємодії з хлороацетамідами та 3-арил-5-(хлорометил)-1,2,4-оксадіазолами (ДМФА-триетиламін). Будову отриманих сполук було підтверджено даними ЯМР-спектро- скопії; для продуктів алкілування сигнали протонів карбетокси-групи проявляються у ви- гляді двох сигналів у діапазоні 1.27-1.30 м.ч. (3Н, т) та 4.24-4.29 (2Н, кв), а протони SCH2 дають сигнал у діапазоні 4.22-4.93 м.ч. Дослідження антимікробної активності продуктів алкілування отриманих фунціоналізованих похідних тієно[2,3-d]піримідину, відповідно етил 3-алкіл-5-метил-2-({2-[ариламіно]-2-оксоетил}тіо)-4-оксо-3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6- карбоксилатів та етил 3-алкіл-5-метил-4-оксо-2-{[(3-арил-1,2,4-оксадіазол-5-іл)метил]тіо}- 3,4-дигідротієно[2,3-d]піримідин-6-карбоксилатів дозволило встановити, що сполуки чинять помірну антибактеріальну активність, проте похідні з н-бутильним замісником у положенні 3 тієно[2,3-d]піримідинової системи значно пригнічують ріст грибів Candida albicans.

Разработана эффективная методика получения производных этил 3-алкил-5-метил-4-оксо- 2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилатов путем проведения взаи- модействия диэтил 3-метил-5-{[(метилсульфанил) карботиоил]амино}тиофен-2,4-дикарбокси- лата с низшими алифатическими аминами в среде 2-пропанола. Такие условия реакции позволяют легко выделять целевые соединения и значительно улучшают выходы целевых тионов. Дальнейшую модификацию этил 3-алкил-5-метил-4-оксо-2-тиоксо-1,2,3,4-тетра- гидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилатов проводили путем взаимодействия с хлораце- тамидами и 3-арил-5-(хлорометил)-1,2,4-оксадиазолами (ДМФА-триэтиламин). Строение полученных соединений было подтверждено данными ЯМР-спектроскопии; для продуктов алкилирования сигналы протонов карбэтокси-группы проявляются в виде двух сигналов в диапазоне 1.27-1.30 м.д. (3Н, т) и 4.24-4.29 (2Н, кв), а протоны SCH2 дают сигнал в диапа- зоне 4.22-4.93 м.д. Исследования противомикробной активности продуктов алкилирования полученных функционализированных производных тиено[2,3-d]пиримидина, соответствен- но этил 3-алкил-5-метил-2-({2-[ариламино]-2-оксоэтил}тио)-4-оксо-3,4-дигидротиено[2,3-d] пиримидин-6-карбоксилатов и этил 3-алкил-5-метил-4-оксо-2-{[(3-арил-1,2,4-оксадиазол-5-ил) метил]тио}-3,4-дигидротиено[2,3-d]пиримидин-6-карбоксилатов позволило установить, что соединения проявляют умеренную антибактериальную активность, однако производные с н-бутильным заместителем в положении 3 тиено[2,3-d]пиримидиновой системы значи- тельно угнетают рост грибов Candida albicans.