Нефропротекторні властивості статинів при гострій нирковій недостатності (експериментальне дослідження)

Abstract

Диссертация посвящена изучению нефропротекторного действия стати-нов (аторвастатина, ловастатина, симвастатина) при острой почечной недоста-точности различной этиологии в сравнительном аспекте с установлением меха-низмов действия препаратов. Впервые проведено комплексное исследование нефропротекторных свойств трёх жирорастворимых статинов с разной гиполипидемической актив-ностью в нескольких режимах введения на четырёх моделях острой почечной недостаточности (миоглобинурической, гентамициновой, этиленгликолевой, ишемической) с установлением эффективной дозы, безопасности терапии, оценкой времени введения препаратов и механизмов реализации их действия. Статины продемонстрировали незначительные ренальные эффекты у интактных крыс, достоверно увеличивая диурез при тенденции к повышению ско-рости клубочковой фильтрации и уменьшая содержание белка в моче, а также способствовали повышению активности механизмов канальцев-канальцевого, клубочково-канальцевой и обратной канальцево-клубочковой связей. При однократном введении статинов крысам с миоглобинурической острой почечной недостаточностью установлено эффективную дозу препаратов (20 мг/кг) по показателям их нефротропного и антиоксидантного действия с ве-рификацией по критерию Краскела-Уоллиса. На фоне миоглобинурической острой почечной недостаточности статины нормализовали основные параметры выделительной функции почек, достоверно уменьшая ретенционную азотемию, протеинурию, потери ионов калия с мочой и фракционную экскрецию ионов натрия, с более выраженным действием симвастатина при профилактическом режиме введения (3 дня) и аторвастатина – при многократном (7 дней). На мо-дели гентамициновой нефропатии статины проявляли нефропротекторное дей-ствие, увеличивая скорость клубочковой фильтрации, уменьшая содержание белка в моче и фракционную экскрецию ионов натрия с более выраженным действием симвастатина. После ишемии с реперфузией почек (75 мин/24 ч) ста-тины восстанавливали диурез, скорость клубочковой фильтрации и реабсорб-цию воды до уровня контроля и уменьшали протеинурию. Значительное уменьшение активности γ-глутамилтранспептидазы под влиянием всех стати-нов указывает на защитное действие препаратов на эпителиоциты канальцев, что подтверждается данными патоморфологических исследований: в гистоло-гических препаратах почек отмечали ограничение участков гидропического набухания нефроцитов, уменьшение количества некротизированных клеток и количества кровоизлияний, миоглобинових и гиалиновых цилиндров. На моде-ли этиленгликолевой интоксикации отметили достоверное увеличение выжива-емости мышей в группах статинов, причем симвастатин достоверно превосхо-дил препарат сравнения липофлавон по эффективности. Учитывая четкую цир-кадианного организацию функций почек, установили, что под влиянием ато-рвастатина хронограммы выделительной функции почек крыс с миоглобинури-ческой острой почечной недостаточностью сохраняли синусоидальный харак-тер, однако наиболее выраженное восстановление функционального состояния почек отмечали ночью и утром, что совпадало с батифазой содержания общего холестерола и липопротеинов низкой плотности в плазме крови. Безопасность применения статинов оценивали по степени активности креатинфосфокиназы. Установили, что препараты незначительно влияют на ак-тивность этого фермента, которая достоверно не отличалась от значений кон-троля и была значительно ниже показателя у нелеченных животных как при од-но-, так и при многократном введении. При всех экспериментальных моделях острой почечной недостаточности аторвастатин более выражено уменьшал содержание общего холестерола в плаз-ме крови, а симвастатин – содержание липопротеинов низкой плотности, что может быть одной из причин его более высокой нефропротекторной активности. Наиболее выраженным оказалось влияние препаратов на процессы свободнорадикального окисления в крови и почках по ряду показателей на всех мо-делях острой почечной недостаточности. Под влиянием статинов в почках про-исходило восстановление энергетического обмена по показателю активности сукцинатдегидрогеназы, что способствовало усилению энергозависимого ди-стального транспорта ионов натрия. Выраженное влияние статинов на снижение показателей эндогенной интоксикации в плазме крови крыс объясняется их спо-собностью уменьшать содержание липопротеинов низкой плотности, а также непосредственного влияния на процессы свободнорадикального окисления, что подтверждается соответствующими корреляционными связями. Противовоспа-лительные свойства статинов определяли по уменьшению содержания провоспа-лительных цитокинов в плазме крови крыс с экспериментальной острой почеч-ной недостаточности: симвастатин лучше уменьшал уровень ИЛ-1β и ФНО-α, аторвастатин – ИЛ-6. Также применение статинов привело к повышению фибри-нолитической активности плазмы крови и усилению процессов протеолиза. Таким образом, полученные результаты экспериментально подтверждают перспективность клинических исследований статинов как нефропротекторных средств для профилактики и лечения острой почечной недостаточности.

The thesis is dedicated to the investigation of renoprotective properties of statins (atorvastatin, lovastatin, simvastatin) under the conditions of acute renal fail-ure of different etiologies in comparative aspect with the elucidation of their mecha-nisms of action. It has been found in our experiments an effective dose (20 mg/kg) of statins to demonstrate optimal renoprotective properties under the conditions of experimental acute renal failure in rats without causing unwanted myotoxic effects. The most pro-nounced renoprotective effectiveness of simvastatin was proved in prophylactic and single dose administration, and atorvastatin – after repeated administration within 7 days under the conditions of gentamycin nephropathy, ischemic and myoglobinuric acute renal failure. It was demonstrated maximal effect of atorvastatin on renal func-tion after the night and morning administration. It was established that statins are able to protect the kidney in experimental acute renal failure by prevention of an oxidative and nitrosative stress, recovery of an fibryno- and proteolytic activity, reduction of an endogenous intoxication and inhibition of an inflammation. Thus, the experimental results confirm the prospectivity of clinical trials of statins as renoprotective agents for the prevention and treatment of acute renal failure.

Дисертацію присвячено вивченню нефропротекторної дії статинів (атор-вастатину, ловастатину, симвастатину) за гострої ниркової недостатності різної етіології у порівняльному аспекті із встановленням механізмів дії препаратів. Встановлено ефективну дозу (20 мг/кг), у якій статини найкраще виявляють нефропротекторні властивості при експериментальній гострій нирковій недостат-ності у щурів, не викликаючи при цьому небажаної міотоксичної дії. Доведено більш виражену нефропротекторну ефективність симвастатину при профілактич-ному та одноразовому введенні, аторвастатину – при багаторазовому (протягом 7 днів) на моделях гентаміцинової нефропатії, міоглобінуричної та ішемічної гос-трої ниркової недостатності. Продемонстровано максимальний вплив аторваста-тину на функції нирок при введенні тваринам у нічні та ранкові години. Встанов-лено, що статини здатні захищати нирки при гострій нирковій недостатності за-вдяки попередженню оксидативного та нітрозативного стресу, відновленню фіб-рино- та протеолітичної активності, зменшенню ендогенної інтоксикації та приг-ніченню запальних процесів. Отримані результати експериментально підтвер-джують перспективність клінічних досліджень статинів як нефропротекторних за-собів для профілактики та лікування гострої ниркової недостатності.