Пошук нових протизапальних препаратів в ряду нітро- та оксамоїлзаміщених N-фенілантранілових кислот

Abstract

У ході скринінгових досліджень 19 уперше синтезованих сполук виділено три перспективні речовини під шифрами 1-БИСГ, 2-БИСГ та 1353-СГС, які виявили виражену антиексудативну активність, перевершуючи за активністю мефенамову кислоту та глюкозаміну сульфат. Результати вивчення гострої токсичності перспективних речовин за методом Т. В. Пастушенко і спіавт. (1985) дозволили зробити висновок, що перспективні речовини можуть бути віднесені до VI класу токсичності – відносно нешкідливі речовини, що підтверджує їх перспективність та безпечність як НПЗП. Встановлено, що речовини 1-БИСГ, 2-БИСГ та 1353-СГС виявляють антиексудативну, антиальтеративну, антипроліфера- тивну, жарознижувальну та помірну анальгетичну активність. За результатами другого етапу дослідження визначено речовину-лідер під шифром 1-БИСГ. При поглибленому вивченні протизапальних властивостей речовини 1-БИСГ в умовах розвитку колаген-індукованого артриту у щурів встановлено, що 1-БИСГ чинить значну нормалізуючу дію на клінічні, біохімічні та морфологічні показники запалення. Отже, проведені дослідження експериментально підтверджують перс- пективність створення препарату з протизапальною та хондропротекторною дією на основі речовини 1-БИСГ для використання в моно- та комплексній терапії хронічних запальних захворювань суглобів.

Диссертационное исследование посвящено поиску новых фармацевтических субстанций в ряду нитро- и оксамоилзамещенных N-фенилантраниловых кислот, сочетающих в себе противовоспалительные и хондропротекторные свойства. В ходе скрининговых исследований 19 впервые синтезированных соединений выделены три перспективные вещества под шифрами 1-БИСГ, 2-БИСГ и 1353-СГС, которые проявили выраженную антиэкссудативную активность, превосходя по действию мефенамовую кислоту и глюкозамина сульфат. Результаты проведенных исследований по изучению острой токсичности перспективных веществ по методу Т. В. Пастушенко и соавт. (1985) позволяют сделать вывод, что вещества 1-БИСГ, 2-БИСГ и 1353-СГС могут быть отнесены к VI классу токсичности - относительно безвредные вещества. Это подтверждает их перспективность и безопасность как потенциальных НПВС. Сравнивая зависимость «структура – действие» перспективных веществ (1-БИСГ, 2-БИСГ и 1353-СГС), следует отметить, что их активность зависит от природы заместителя в структуре N-фенилантраниловой кислоты. Наибольшая противовоспалительная активность наблюдается у D-(+)-глюкозиламмониевых солей, содержащих в анионной части молекулы в неантраниловом кольце метильную группу во 2'- и 3'-положениях (1-БИСГ, 2-БИСГ). Также замена оксамоильного остатка на сукцинамидный приводит к повышению антиэкссудативного эффекта (1353-СГС), но при введении в ароматическое кольцо ковалентносвязанного хлора в 4'-положение (1358-СГС) и метилоксалиламидного остатка в 3 положение антранилового фрагмента наблюдается снижение противовоспалительного действия. Установлено, что вещества 1-БИСГ, 2-БИСГ и 1353-СГС проявляют антиэкссудативную, антиальтеративную, антипролиферативную, жаропони- жающую и умереную анальгетическую активность. Достоверно не отличались от показателей ГА по антиальтеративной активности перпективные вещества 1-БИСГ (72,0 %) и 2-БИСГ (62,1 %). Но вещество 1353-СГС проявило слабую антиальтеративную активность (14,8 %). Наивысшую антипролиферативную активность среди перспективных веществ проявило соединение 1-БИСГ (18 %), а вещества 2-БИСГ и 1353-СГС проявили лишь тенденцию к этой активности (13,7 % и 11,8 % соответственно). Вещество 1-БИСГ проявило жаропонижающую активность среди исследуемых перспективных веществ на уровне диклофенака натрия. Наименьшую жаропонижающую активность по разнице температур по отношению к исходным данным, значительно уступая препаратам сравнения, имело соединение 2-БИСГ. Соединения 1-БИСГ и 2-БИСГ проявили анальгезирующую активность на уровне 39,1 % и 38,4 % соответственно, что тождественно активности мефенамовой кислоты. По результатам второго этапа исследования определено вещество-лидер под шифром 1-БИСГ, которое является наиболее перспективным для дальнейшего исследования, поскольку превзошло по антиэкссудативной активности мефенамовую кислоту; по антиальтеративной активности соответствует глюкозамина сульфату; по антипролиферативной и жаропонижающей – диклофенаку натрия; по анальгетической – мефенамовой кислоте. При углубленном изучении противовоспалительных свойств вещества 1-БИСГ в условиях развития коллаген-индуцированного артрита у крыс установлено, что 1-БИСГ, как и диклофенак натрия, оказывал значительное нормализующее действие на клинические, биохимические и морфологические показатели воспаления: на лейкоциты, СОЭ, сиаловые кислоты, гликопротеины. При применении 1-БИСГ отсутствовала деструкция хряща, гиперплазия покровных тканей выражена слабо, наблюдались остаточные явления в синовиальных оболочках. Таким образом, проведенные исследования экспериментально подтверждают перспективность создания препарата с противовоспалительным и хондропротекторным действием на основе вещества 1-БИСГ для использования в моно- и комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний суставов.

Three promising substances under the designation 1-BYSG, 2-BYSG and 1353-SGS, which showed pronounced antiexudative activity exceeding the activity of mefenamic acid and glucosamine sulfate, were identified during the screening studies of 19 first synthesized compounds. The results of the acute toxicity study of the promising substances by the method of T.V. Pastushenko et al. (1985) led to the conclusion that these substances may be assigned to VI class of toxicity - relatively harmless substances, which confirms their feasibility and safety as NSAIDs. It was established that substances 1-BYSG, 2-BYSG and 1353-SGS show antiexudative, antialterative, antiproliferative, antipyretic and moderate analgesic activity. According to the results of of the second stage of the study the substance-leader under the designation 1-BYSG was identified. In a detailed study of the anti-inflammatory properties of the substance 1-BYSG in the development of collagen-induced arthritis in rats it was found that 1-BYSG has a significant normalizing effect on the clinical, biochemical and morphological indicators of inflammation. Therefore, the studies experimentally confirmed that development of the drug based on the substance 1-BYSG with anti-inflammatory and chondroprotective effect for the use in mono and complex therapy of chronic inflammatory joint disease is promissing.