Пожалуйста, используйте этот идентификатор, чтобы цитировать или ссылаться на этот ресурс: http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/7939
Название: Церебропротекторна активність нових похідних 3,2'-спіро-піроло-2-оксиндолу в умовах ішемічного інсульту (експериментальне дослідження)
Другие названия: Церебропротекторная активность новых производных 3,2'-спиро-пирроло-2-оксиндола в условиях ишемического инсульта (экспериментальное исследование)
Cerebroprotective activity of the new 3,2'-spiro-pyrole-2-oxindole derivates in ischemic stroke (experimental research)
Авторы: Ходаківська, О. В.
Ходаковская, О. В.
Khodakivska, O. V.
Ключевые слова: похідні 3,2'-спіро-піроло-2-оксиндолу;ішемічний інсульт;ішемія-реперфузія;глюкокортикоїдна нейротоксичність;церебропротекція;производные 3,2'-спиро-пирроло-2-оксиндола;ишемический инсульт;ишемия-реперфузия;глюкокортикоидная нейротоксичность;церебропротекция;3,2'-spiro-pyrole-2-oxindole derivates;ischemic stroke;ischemia-reperfusion;glucocorticoid neurotoxicity;cerebroprotection
Дата публикации: 2015
Библиографическое описание: Ходаківська, О. В. Церебропротекторна активність нових похідних 3,2'-спіро-піроло-2-оксиндолу в умовах ішемічного інсульту (експериментальне дослідження) : автореф. дис. ... канд. фармац. наук : 14.03.05 / О. В. Ходаківська. - Х., 2015. - 21 с. - Бібліогр. : с. 15-17.
Краткий осмотр (реферат): Дисертацію присвячено експериментальному обґрунтуванню підвищення ефективності вторинної церебропротекції при гострій ішемії головного мозку шляхом застосування похідного 3,2'-спіро-піроло-2-оксиндолу, а саме спіро[індол-3,1'-пірол[3,4-с]пірола]-5'-(4-метилфеніл)-3'-[2-(метилтіо)етил]-3a',6a'-дигідро-2'h-спіро[індол-3,1'-піроло[3,4-c]пірол]-2,4',6'(1h,3'h,5'h)-тріону (сполука R-86) з модулювальним впливом на стероїдну та глутаматну нейротоксичність. На моделях гострої гіпоксії та ішемії головного мозку у щурів і монгольських піщанок встановлено, що сполука R-86 виявляє дозозалежну антигіпоксичну та церебропротекторну активність. В умовно ефективній дозі 10 мг/кг внутрішньошлунково сполука R-86 зіставляється або переважає цитиколін, пірацетам, мексидол та актовегін, зменшуючи летальність тварин, покращуючи їх неврологічний статус, поліпшуючи пам'ять та редукуючи прояви цереброкардіального синдрому. На перфузованих зрізах гіпокампу щурів сполука R-86 зменшує ступінь зниження популяційних збуджувальних постсинаптичних потенціалів пірамідних нейронів зони СА1, індукованих електростимуляцією колатералей Шаффера, при впливі NMDA, пероксиду водню, аноксії з нейроглікопенією та дексаметазону. Механізм церебропротекторної дії сполуки R-86 при гострому порушенні мозкового кровобігу пов'язаний з модуляцією стероїдної та глутаматної нейротоксичноісті, усуненням енергодефіциту, метаболічного ацидозу, оксидативного ушкодження нейронів, коригувальним впливом на обмін монооксиду азоту, збереженням цитоархітектоніки кори головного мозку, у тому числі за рахунок зменшення апоптозу. Результати експериментально обґрунтовують доцільність створення лікарського препарату на основі сполуки R-86 для поглибленої оцінки її ефективності та безпечності як нейроцитопротектора при ішемічному інсульті.
Диссертация посвящена экспериментальному обоснованию повышения эффективности вторичной церебропротекции при острой ишемии головного мозга путем применения производного 3,2'-спиро-пирроло-2-оксиндола, а именно спиро[индол-3,1'-пиррол[3,4-с]пиррола]-5'-(4-метилфенил)-3'-[2-(метилтио)етил]-3a',6a'-дигидро-2'h-спиро[индол-3,1'-пироло[3,4-c]пирол]-2,4',6'(1h,3'h,5'h)-триона (соединение R-86) с модулирующим действием на стероидную и глутаматную нейротоксичность. На моделях острой гипоксии и ишемии головного мозга у животных двух видов – крыс и монгольских песчанок (гербел) – установлено, что соединению R-86 присуща дозозависимая антигипоксическая и церебропротекторная активность. При терапевтическом режиме введения соединение R-86 в условноэффективной дозе 10 мг/кг внутрижелудочно снижает летальность животных с острой церебральной ишемией, уменьшает неврологический дефицит (в среднем на 38,7%, р<0,05), улучшает память в тесте условной реакции пассивного избегания, достоверно (р<0,05) превосходя мексидол (100 мг/кг), цитиколин (250 мг/кг), актовегин (16 мг/кг) и пирацетам (400 мг/кг). На модели ишемии-реперфузии головного мозга у крыс соединение R-86 уменьшает проявления цереброкардиального синдрома, уменьшая подъем сегмента ST в среднем на 45,8% (р <0,05), не уступая при этом корвитину (10 мг/кг по кверцетину). Соединение R-86 ослабляет нейродеструктивные процессы в ишемизированном головном мозге монгольских песчанок, о чем свидетельствует достоверное относительно группы контрольной патологии снижение активности нейронспецифической енолазы и уровня белка S 100 в крови в среднем соответственно в 2,9 и 6,6 раза (р<0,05). По величине корригирующего влияния на указанные нейромаркеры соединение R-86 достоверно (р<0,05) превосходит цитиколин в среднем соответственно на 23,8 % и 41,8 %. В остром и восстановительном периодах модельного ишемического инсульта исследуемое вещество способствует сохранению цитоархитектоники и структуры микроциркуляторного русла нервной ткани крыс, не уступая мексидолу. В постреперфузионном периоде острой церебральной ишемии у гербел соединение R-86 достоверно лучше цитиколина (в 1,3 раза, р<0,05) уменьшает интенсивность фрагментации ДНК (маркер нейроапоптоза) в ядрах корковых нейронов, что свидетельствует о его антиапоптотических свойствах. Биохимические механизмы защитного действия соединения R-86 при острой церебральной ишемии характеризуются восстановлением энергообеспечения головного мозга (увеличение содержания АТФ, малата, пирувата и уменьшение содержания лактата), корригирующим влиянием на активность NOS, содержание стабильных метаболитов оксида азота и L-аргинина, снижением интенсивности липопероксидации и окислительной модификации белков, активацией ферментативного звена антиоксидантной защиты мозга (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза). По этим свойствам соединение R-86 превосходит цитиколин, мексидол, актовегин и пирацетам. Соединение R-86 нормализует содержание кортизола в крови сагитального синуса крыс с билатеральной каротидной окклюзией и в остром, и в восстановительном периоде модельного инсульта, достоверно превосходя цитиколин в среднем соответственно в 1,46 и 1,62 раза (р<0,05). Это свидетельствует об уменьшении стероидной нейротоксичности, что является составляющим звеном нейропротекторного эффекта. В опытах на перфузируемых срезах гиппокампа крыс по уменьшению степени снижения популяционных возбуждающих постсинаптических потенциалов пирамидных нейронов зоны СА1 установлено, что соединение R-86 снижает эксайтотоксичность, вызванную NMDA, и проявляет антиоксидантные свойства в условиях прямого повреждения нейронов перекисью водорода. Соединение R-86 достоверно (р<0,05) ослабляет повреждения нейронов, вызванные аноксией с нейрогликопенией либо высокими дозами системно введенного дексаметазона. Комплексный механизм церебропротекторного действия соединения R-86 при остром нарушении мозгового кровообращения связан с модулирующим влиянием на формирование стероидной и глутаматной нейротоксичности, устранением энергодефицита, метаболического ацидоза, оксидативного повреждения нейронов, корригирующим влиянием на обмен оксида азота, сохранением цитоархитектоники коры головного мозга, в том числе за счет уменьшения апоптоза. Результаты работы экспериментально обосновывают целесообразность создания лекарственного препарата на основе соединения R-86 для углубленной оценки его эффективности и безопасности как нейроцитопротектора при ишемическом инсульте.
The thesis is dedicated to increase of efficacy of the secondary cerebroportection in acute cerebral ischemia by using 3,2'-spiro-pyrole-2-oxindole derivate, namely spiro[indole-3,1'-pyrrole[3,4-с] pyrrole]-5'-(4- methylphenyl)-3'-[2-(methylthio)ethyl]-3a',6a'- dihydro -2'h- spiro[indole-3,1'- pyrrole[3,4-c]pyrrole]-2,4',6'(1h,3'h,5'h)-trione (compound R-86) with modulating effect to steroid glutamate neurotoxicity. Using the models of acute cerebral hypoxia and ischemia in rats and Mongolian gerbils, it was determined that the compound R-86 shows the dose-dependent anti-hypoxic and cerebroprotective effect. Activity of the compound R-86 after intragastric administration in relatively effective dose 10 mg/kg is comparable to or exceeds the effects of citicoline, piracetam, mexidolum and actovegin; it includes reduction of animals lethality, improvement of neurological status, memory amelioration and diminishing the symptoms of cerebrocranial syndrome. Examination of rat hippocampal perfused sections showed that the compound R-86 reduces the grade of population excitatory post-synaptic potential decrease in pyramidal neurons of CA1 area, which had been inducted by electro stimulation of Shaffer collaterals, under the effect of NMDA, hydrogen peroxide, anoxia with neuro-glycopenia, dexamethasone. Mechanism of R-86 cerebroprotective effect in acute cerebral perfusion disorder is associated with modulation of steroid and glutamate neurotoxicity, elimination of energy deficiency, metabolic acidosis, neuron oxidant injury, corrective effect on nitrogen monoxide metabolism, preservation of cerebral cortex cytoarchitectonics due to mechanisms which include reduction of apoptosis. The obtained results experimentally prove the advisability of R86-based drug development for deeper investigation of its efficacy and safety as of cerebroprotector for ischemic stroke.
URI (Унифицированный идентификатор ресурса): http://dspace.nuph.edu.ua/handle/123456789/7939
Располагается в коллекциях:14.03.05.Фармакологія

Файлы этого ресурса:
Файл Описание РазмерФормат 
Ходак¦вська О.В. автореф.pdf617,23 kBAdobe PDFПросмотреть/Открыть


Все ресурсы в архиве электронных ресурсов защищены авторским правом, все права сохранены.