Експериментальне вивчення церебропротекторних та психотропних властивостей діакамфу

Abstract

У дисертації наведено нове рішення наукової задачі корекції порушень центральної нервової системи. Доведено, що протидіабетичний препарат діакамф виявляє церебропротекторну дію за критеріями збільшення виживаності, зменшення проявів неврологічного дефіциту при білатеральній каротидній оклюзії та гравітаційній церебральній ішемії, збереження гістоструктури нервової тканини головного мозку. Виявлено дозозалежність ефектів діакамфу в діапазоні доз 10-50 мг/кг і визначено, що його ефективна церебропротекторна та психотропна доза становить 25 мг/кг. В інтактних тварин діакамф не змінює поведінку, але редукує прояви внутрішньовидової агресії. Діакамф виявляє незначну проконвульсивну активність, чинить виражений антиамнестичний ефект, поліпшує всі фази пам’яті. Доведено антидепресивну дію діакамфу. Діакамф збільшує виживаність тварин із тяжкою гострою алкогольною інтоксикацією, скорочує етаноловий наркоз, за умов останнього препарат запобігає розвитку гіпоглікемії. Він редукує прояви неврологічного дефіциту, що виникають внаслідок хронічної алкогольної інтоксикації. Діакамф стимулює імідазолінові рецептори, підвищує рівень церебрального дофаміну (на 26,5%) та спряженість катехоламінергічних процесів, а також зменшує співвідношення норадреналін/дофамін. На вміст серотоніну в головному мозку він не впливає. У реалізації церебропротекторній активності діакамфу беруть участь його антиоксидантні властивості. Чутливість ЦНС до гіпоксії діакамф не зменшує. Результати експериментально обґрунтовують доцільність створення лікарських препаратів церебропротекторної та психотропної дії на основі діакамфу.

В диссертации представлено новое решение важной научной задачи – коррекции нарушений центральной нервной системы, которое заключается в выявлении выраженных церебропротекторних, ноотропных, антидепрессивных и антиалкогольних свойств оригинального противодиабетического средства диакамфа. Определена дозозависимость его эффектов в диапазоне доз 10-50 мг/кг и установлено, что активная церебропротекторная и психотропная доза совпадает с дозой, в которой диакамф оказывает выраженное противодиабетическое действие (25 мг/кг). Доказано, что диакамф проявляет церебропротекторное действие. Оно верифицировано на нескольких моделях повреждения головного мезга с различным патогенезом. На модели билатеральной каротидной окклюзии диакамф увеличивает выживаемость крыс до 83,3% против 30% в контроле и 37,5% на фоне пирацетама в дозе 200 мг/кг, р<0,05. В условиях глобальной гравитационной церебральной ишемии у мышей выживаемость в группе диакамфа составила 75%, в группе пирацетама (200 мг/кг) – 40%, в группе кавинтона (5 мг/кг) – 50%, р<0,05. Диакамф уменьшает проявления неврологического дефицита на моделях ишемического и травматического поражения головного мозга по критериям улучшения координации движений в тесте вращающегося стержня и поведенческих реакций в тесте открытого поля. Диакамф способствует сохранению гистоструктуры головного мозга у крыс с билатеральной каротидной окклюзией. У интактных животных диакамф не угнетает локомоторную и исследовательскую активность по тесту открытого поля, не ухудшает координацию движений по тесту вращающегося стержня, не проявляет транквилизирующее действие в тесте приподнятого крестообразного лабиринта, но редуцирует проявления внутривидовой агрессии в изоляционном тесте. На моделях судорог, вызванных тиосемикарбазидом или стрихнином, диакамф проявляет незначительную проконвульсивную активность по критерию сокращения продолжительности жизни животных. Диакамф оказывает выраженный антиамнестический эффект у мышей с моделями антероградного (скополамин) и ретроградного (церебральная ишемия) нарушения памяти. Препарат улучшает все фазы памяти, особенно ввод и первичную обработку информации, антиамнестическая активность при этом составляет 94% (р<0,001). Диакамф оказывает выраженное антидепрессивное действие в тесте поведения отчаяния, что проявляется в сокращении длительности иммобилизации животных и подтверждено в тесте трифтазиновой каталепсии. Диакамф увеличивает выживаемость животных с тяжелой острой алкогольной интоксикацией на 72%, значительно сокращает этаноловый наркоз. Диакамф не только не уменьшает уровень глюкозы в крови при отсутствии сахарного диабета, но и предупреждает развитие гипогликемии при острой интоксикации алкоголем. Он редуцирует проявления неврологического дефицита, которые являются следствием хронической алкогольной интоксикации: уменьшает депрессивность и тревожность, улучшает координацию движений, оказывает антиамнестическое действие в условиях нарушения памяти, вызванного скополамином. По антиамнестической активности диакамф превосходит пирацетам. Одним из звеньев механизма церебропротекторного и ноотропного действия диакамфа является агонистическое взаимодействие с имидазолиновыми рецепторами, т.к. специфический блокатор эфароксан полностью устраняет эти эффекты на моделях билатеральной каротидной окклюзии и скополаминовой амнезии. Диакамф повышает уровень церебрального дофамина (на 26,5%, р<0,01) и сопряженность катехоламинергических процессов, а также уменьшает соотношение норадреналин/дофамин, что, возможно, является одним из звеньев механизма психотропного действия. На содержание серотонина в головном мозге препарат не влияет. В механизм церебропротекторного действия диакамфа вовлечена его антиоксидантная активность. Чувствительность ЦНС к гипоксии он почти не уменьшает. Результаты экспериментально обосновывают целесообразность создания лекарственных препаратов церебропротекторного и психотропного действия на основе диакамфа.

The dissertation is dedicated to the solution of important medical problem – correction of central nervous system disorders. Dose-dependent action of Diacamph is identified in dose range from 10 mg/kg till 50 mg/kg, effective cerebroprotective and psychotropic dose is 25 mg/kg. Diaсamрh increases survival, reduces neurological deficit and improve hystostructure of brain cells. In animal model craniocerebral trauma Diaсamрh reduces neurological deficit and shows antioxidant activity. Diacamph doesn’t show muscle relaxant, tranquilizer, anxiolytic activity on intact animal, however it has an antidepressant effect in behavioral despair test, reduces the expression of intraspecific aggression. Diacamph demonstrates nootropic activity, it improves all the phases of memory. Antialkoholic effect of Diaсamh is displayed on two models of acute alcohol intoxication (Diaсamh increases survival, decreases narcosis sleep) and model of chronic alcohol intoxication (Diaсamh reduces neurological deficit, shows anxiolytic, sedative, nootropic, antidepressant activity). Diacamph exceeds piracetam on all models. Thereby anxiolytic and sedative effect of Diacamph occurs only when induced anxiety. Diacamph doesn’t decrease normal glucose level even on conditions acute alcohol intoxication. Cerebroprotective and nootropic effects are associated with antioxidant effect and the stimulation of imidazoline receptors. Diacamph doesn’t decrease hypoxic sensitivity of central nervous system. The analysis of Diacamph’s action shows significant increase of brain dopamine level and moderate increase of levels of noradrenalin and adrenaline. The ratio of dopamine/noradrenalin decreases under the influence of Diacamph, it enhances the complementarity catecholaminergic processes.