Синтез, реакційна здатність та фармакологічна активність метоксизаміщених орто-хлорбензойних, N-R-антранілових кислот та акридину

Abstract

Робота присвячена цілеспрямованому пошуку біологічно активних речовин серед похідних метокси- і галогензаміщених о-хлорбензойних, N-R-антранілових кислот та акридину: розроблено препаративні методики, вивчені фізико-хімічні властивості, досліджена реакційна здатність та проведено аналіз даних фармакологічного скринінгу. Будову 140 неописаних в літературі сполук підтверджено даними елементного аналізу, УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопією, хроматомас-спектрометрією, в деяких випадках зустрічним синтезом і якісними реакціями, а індивідуальність - хроматографією в тонкому шарі сорбенту. Методом комп’ютерного прогнозування та біологічного скринінгу підтверджено перспективність пошуку біологічно активних сполук з протизапальною, аналгетичною, репаративною, жовчогінною, діуретичною, бактеріостатичною та фунгістатичною активністю в ряду синтезованих груп речовин. Встановлено закономірності зв’язку «структура-активність».

Строение и индивидуальность 140 неописанных в литературе соединений подтверждено данными элементного анализа, УФ-, ИК-, ПМР-спектроскопии, хроматомасс-спектрометрии, хроматографией в тонком слое сорбента, в некоторых случаях – встречным синтезом. Проведен сравнительный анализ препаративных методик синтеза анилидов 2- карбоксисукцинаниловых и амидов о-хлорбензойных кислот. Методом ИК- спектроскопии установлено, что NH-группы в сукцинаниловом фрагменте молекулы участвуют в образовании как внутримолекулярной, так и межмолекулярной водородной связи. Осуществлен сравнительный анализ способов получения метокси- и галогензамещенных N-фенилантраниловых кислот и предложена препаративная методика их синтеза с использованием микроволновой активации. Для синтезированных N-фенилантраниловых кислот разработана экспрессная методика их количественного определения методом двухфазного титрования в системе октанол-вода. На основе N-фенилантраниловых кислот синтезированы метиловые эфиры, алкил-, ариламиды и водорастворимые соли с глюкозамином и 8- гидроксихинолином. Впервые исследованы кислотно-основные свойства 4,5-диметокси-N- фенилантраниловых кислот. Изучена кинетика гидролиза метиловых ефиров 4,5- диметокси-N-фенилантраниловых кислот, рассчитаны константы скорости реакции и термодинамические (ΔΗ≠,ΔS≠, ΔG≠) и кинетические (ЕА, lnA) параметры активации. Установлено, что 4,5-диметокси-N-(2'-карбоксифенил)антраниловые кислоты являются слабыми двухосновным кислотами, сила которых зависит от природы и положения заместителей и появление второго реакционного центра практически не влияет на чувствительность первого; методом корреляционного анализа проведено количественную оценку влияния заместителей в двухосновных N- фенилантранилових кислотах на два реакционных центра по уравнению Гаммета; Циклизацией N-фенилантраниловых кислот POCl3 синтезированы и ресинтезированы соответствующие 9-хлоракридины, на основе которых получены 9-гидразино- и 9-аминоакридины и их производные – 9-(R- бензилиден)гидразиноакридины и соли 9-аминоакридиния. Исследованы кислотно-основные равновесия 9-гидразино-5,7- дихлоракридинив в смешанном растворителе этанол-вода: показано, что кислотно- основные свойства 9-гидразино-5,7-дихлоракридина зависят от природы и положения заместителей в акридиновой системе; на основе принципа ЛВЕ установлена корреляция констант диссоциации (ρ) с σ-константами. Также было установлено, что одним из способов оптимизации поиска субстанций с антимикробным действием является получение соединений катионно- анионного строения на основе замещенных 9-аминоакридина, N- фенилантраниловой и 2-оксоиндолин-2-карбоновых кислот. При помощи компьютерного прогнозирования и биологического скрининга подтверждено перспективность поиска биологически активных соединений с противовоспалительной, анальгетической, репаративной, желчегонной, диуретической, бактериостатической и фунгистатической активностью в ряду синтезированных групп веществ. Установлен ряд закономерностей связи «структура-активность». Подтверджено, что введение в структуру базовых веществ фрагмента янтарной кислоты и глюкозамина приводит к снижению токсичности и улучшению их фармакологических свойств. Для дальнейших доклинических исследований рекомендована 4,5-диметокси- N-(2'-карбокси-4'-бромфенил)антраниловая кислота, проявляющая противо- воспалительную, анальгетическую, репаративную, диуретическую и фунгистатическую активность при низкой токсичности. Для этой субстанции разработан проект МКК.

The paper is devoted to a targeted search for biologically active substances among derivatives of methoxy- and halogen substituted o-chlorbenzoic, N-R-anthranilic acids and acridine derivatives: preparative methods were designed, physicochemical properties were studied, reactivity was investigated and pharmacological screening data was analyzed. Structure of 140 undocumented compounds was confirmed by data of elemental analysis, UV-, IR-, NMR-spectroscopy, chromato-mass-spectrometry, alernative synthesis and qualitative reaction in some cases, and individuality - by chromatography on a thin layer of sorbents. By means of computer prediction and biological screening, the perceptiveness of seek for biological active compounds with anti-inflammatory, analgetic, reparative, choleretic, diuretic, basteriostatic and fungistattic activity in a line of synthesized groups of substances was approved. The series of regularities of the «composition-activity» connection were established.