Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність похідних 2-аміно/аміноалкілімідазолів

Abstract

У дисертаційній роботі досліджено шляхи одержання 2-аміноалкілімідазолів на основі похідних імідазолу, амінокарбонільних сполук та амінокислот. Запропонова- но та запатентовано нову препаративну методику синтезу 2-аміноалкілімідазолів на основі α,β,ω-амінокислот. Розроблено підходи до побудови комбінаторної бібліоте- ки поліядерних сполук, що поєднують фрагменти хіназоліну, бензофуро[3,2-d]- піримідину, тієно[3,2-d]піримідину та імідазолу. Вдосконалено методики синтезу анельованих гетероциклічних систем імідазо[1,2-a]піразину та імідазо[1,2-a]піри- мідину; досліджено реакції їх каталітичного відновлення. Проведено експериментальні дослідження біологічної активності, які підтвер- дили високий фармакологічний потенціал синтезованих сполук. Для поглибленого вивчення – як потенційний протигрибковий засіб – запропоновано субстанцію 3-(трифлуороацетил)імідазо[1,2-a]піримідину, для якої розроблено проект методів контролю якості.

Диссертация посвящена синтезу 2-аминоалкилимидазолов и гетероциклических производных на их основе, изучению их физико-химических свойств и оценке фар- макологического потенциала. В работе сделан акцент на поиск простых и удобных подходов, позволяющих эффективно осуществлять целенаправленный синтез био- логически активных соединений, содержащих в своей структуре аннелированный или изолированный фрагмент имидазола. Проведен сравнительный анализ различных способов получения 2-аминоалкил- имидазолов – на основе производных имидазола, аминоспиртов и аминоальдегидов. Изучены возможности и ограничения каждого метода, оптимизированы методики синтеза. Установлено, что наиболее препаративным является синтез 2-аминоалкилими- дазолов на основе аминокислот различного строения. Развивая данное синтетиче- ское направление, разработана новая эффективная и универсальная методика синте- за 2-аминоалкилимидазолов на основе широкого ряда аминокислот с защищенной аминогруппой. Использование фталимидной защиты дает возможность избиратель- но модифицировать положение 1 имидазола. Предложенный подход значительно ускорил реакцию, удешевил и увеличил число синтетически доступных веществ данного ряда, позволяя получать соответствующие N1-незамещенные или N1-ал- кил/арил-2-аминоалкилимидазолы практически с любой углеродной цепью, что имеет неоспоримое практическое значение для решения задач комбинаторной хи- мии. Впервые химический потенциал 2-аминоалкилимидазолов использован для конструирования комбинаторной библиотеки структур, содержащих несколько фармакофорных групп, в частности, конденсированный пиримидиновый и имида- зольный фрагменты, которые соединены алкильной цепью. Осуществлен дизайн виртуальной библиотеки из 1000 соединений, молекулы которых содержат струк- турные фрагменты хиназолина, бензофуро[3,2-d]пиримидина, тиено[3,2-d]пири- мидина и имидазола, для которой с помощью компьютерной экспертной системы PASS проведен отбор структур-кандидатов с противомикробным, противогрибко- вым, антигистаминным и противосудорожным действием. Осуществлен синтез систематических рядов 6,7-замещенных 3-[2-(1H-имида- зол-2-ил)-алкил]-2-тиоксо-2,3-дигидрохиназолин-4(1Н)-онов, 3-[2-(1H-имидазол-2-ил)- алкил]-2-тиоксо-2,3-дигидро[1]бензофуро-[3,2-d]пиримидин-4(1Н)-онов, 3-[2-(1H-ими- дазол-2-ил)-алкил]-2-тиоксо-2,3-дигидротиено[3,2-d]пиримидин-4(1Н)-онов с прогно- зируемой активностью. Проведенный микробиологический скрининг синтезирован- ных соединений с использованием стандартных тест-штаммов микроорганизмов по- казал, что подавляющее большинство тестируемых веществ проявляют высокую противомикробную активность. Полученные экспериментальные данные позволили установить некоторые элементы взаимосвязи «структура – микробиологическая ак- тивность». В работе реализованы новые модификации синтеза производных имидазо[1,2- a]пиразина и имидазо[1,2-a]пиримидина. Найдены оптимальные условия синтеза ряда новых гидрированных производных на их основе. Впервые показано, что вос- становление производных имидазо[1,2-a]пиримидина протекает с образованием 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиримидина и минорного продукта частичного гидрирования имидазольного фрагмента на уровне 12 – 15%, в то время как непо- средственное восстановление тетрагидропроизводного не приводит к гексагидриро- ванному продукту. Структура синтезированных соединений подтверждена спектральными данны- ми, элементным анализом, а их индивидуальность – методами тонкослойной и жид- костной хроматографии. Методами виртуального скрининга с помощью программы PASS определены основные направления биологических исследований синтезированных соединений. По результатам скрининговых испытаний как перспективное противогрибковое средство рекомендована субстанция 3-(трифторацетил)имидазо[1,2-a]пиримидина. Изучены протолитические превращения 3-(трифторацетил)имидазо[1,2-a]пири- мидина в воде и организованных растворах, таких как мицеллярные растворы по- верхностно активных веществ и растворы, содержащие молекулы циклодекстринов. Показано, что во всех исследуемых системах существуют два равновесия: + + + + + « + « 2 2R H HR H H R . Разработан проект методов контроля качества на субстанцию 3-(трифтор- ацетил)имидазо[1,2-a]пиримидина исходя из требований Государственной фармако- пеи Украины. В проект внесены такие показатели качества как «Описание», «Рас- творимость», «Идентификация», «Сопутствующие примеси», «Потеря в массе при высушивании», «Сульфатная зола», «Остаточные количества органических раство- рителей», «Микробиологическая чистота», «Количественное определение». Для идентификации субстанции предложено использовать методы абсорбционной спек- трофотометрии в ультрафиолетовой и инфракрасной области спектра. Проведена разработка и валидация методики определения сопутствующих примесей методом высокоэффективной жидкостной хроматографии; для определения остаточных ко- личеств органических растворителей выбран метод газовой хроматографии. Вследствие плохой растворимости 3-(трифторацетил)имидазо[1,2-a]пирими- дина в воде количественное определение основного вещества в субстанции предло- жено проводить методом кислотно-основного титрования в неводных растворите- лях. По результатам изучения кислотно-основных свойств субстанции в качестве растворителя предложено использовать раствор Кремофор® EL. Проведена валида- ция методики количественного определения.

The ways of preparation of 2-aminoalkylimidazoles on the basis of imidazole derivatives, aminocarbonyl compounds and amino acids have been investigated in the thesis. The new preparative procedure of synthesis of 2-aminoalkylimidazoles on the basis of α,β,ω- amino acids has been offered. The approaches to construction of combinatoric library of compounds combined the fragments of quinazoline, benzofuro[3,2-d]pyrimidine, thieno[3,2-d]pyrimidine and imidazole have been developed. The synthesis procedures for annelated heterocyclic systems of imidazo[1,2-a]pyrazine and imidazo[1,2-a]pyrimidine have been improved; the reactions of their catalytic reduction have been investigated. Experimental researches of biological activity have been carried out; it has been confirmed the high pharmacological potential of the synthesized compounds. The substance of 3-(trifluoroacetyl)imidazo[1,2-a]pyrimidine has been offered for advanced study as a potential antifungal medicine; the draft methods of quality control for the substance have been developed.