Синтез, фізико-хімічні, фармакологічні властивості 3-оксамоїл(сукциноїл)заміщених орто-хлорбензойної, N-фенілантранілових кислот та їх похідних

Abstract

Робота присвячена синтезу нових біологічно активних, малотоксичних речовин серед похідних амідів 3-карбокси-2-хлороксанілових(сукцинанілових) кислот і заміщених 3-оксамоїл(сукциноїл)амідів N-фенілантранілових кислот, встановленню структури одержаних речовин сучасними фізико-хімічними методами, дослідженню реакційної здатності та вивченню їх фармакологічної активності, встановленню закономірності зв’язку «структура-активність» синтезованих похідних N-фенілантранілової кислоти як потенційних протизапальних та анальгетичних засобів за допомогою QSAR-аналізу та механізму їх дії на клітинному та субклітинному рівнях із використанням методології молекулярного докінгу. Фармакологічний скринінг виявив сполуки, які проявляють протизапальну, анальгетичну, антиоксидантну, діуретичну, гіпоглікемічну, бактеріостатичну та фунгістатичну активність. Для поглиблених фармакологічних досліджень рекомендовані 3-моноетаноламіносукциноїламідо-N-3',4'-диметилфеніл)антранілова та 3-метиламіносукциноїламідо-N-(3',4'-диметилфеніл)антранілова кислоти, які одночасно проявляють протизапальну, анальгетичну, діуретичну та протигрибкову активність.

Работа посвящена синтезу новых биологически активных и малотоксичных веществ – производных 3-карбокси-2-хлороксаниловых(сукцинаниловых) кислот, замещенных 3-оксамоил(сукциноил)амидов N-фенилантраниловых кислот, установлению структуры полученных веществ физико-химическими методами, исследованию реакционной способности и изучению их биологической активности, установлению закономерности связи структура-активность синтезированых производных N-фенилантраниловой кислоты в качестве противовоспалительных и анальгетических средств с помощью QSAR-анализа и механизма их действия на фенилантраниловой кислоты путем ингибирования ими активности ферментов, задействованных на разных стадиях циклоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты: COX-1, COX-2 и mPGES-1. Полученные результаты свидетельствуют о возможности образования устойчивых комплексов молекул синтезированных соединений с СОХ-1 и СОХ-2, в которых расположение лигандов в активном центре рецептора и остатки аминокислот боковых цепей, берущих участие в образовании нековалентных связей, являются аналогичными к геометрии и типов связывания классических нестероидных противовоспалительных средств, установленных на основании кристаллографических исследований. Производные N-фенилантраниловой кислоты можно также рассматривать как потенциальные ингибиторы mPGES-1. Для углубленного фармакологического исследования предложены 3-моноэтаноламиносукциноиламидо-N-3',4'-диметилфенил)антраниловая и 3-метиламиносукциноиламидо-N-(3',4'-диметилфенил)антраниловая кислоты, которые одновременно проявляют противовоспалительную, анальгетическую, диуретическую и противогрибковую активность.

The dissertation is devoted to the synthesis of new biologically active and low toxic substances among derivatives of 3-carboxy-2-chloroxanilic (succinanilic) acids and substituted 3-oxamoyl(succinoyl)amides of N-phenylanthranilic acids, establishing the structure of the obtained substances by physical and chemical methods, the research of the reactivity and the study of its biological activity, establishing the consistent pattern of the connection structure-activity of the synthesized derivatives of N-phenylanthranilic acid as anti-inflammatory and analgesic means using QSAR-analysis and the mechanism of their action at the cellular and subcellular levels using the methodology of molecular docking. Pharmacological screening revealed substances that exhibit analgesic, anti-inflammatory, diuretic, antioxidant, bacteriostatic, fungistatic and hypoglycemic activity. For in-depth pharmaceutical research 3-monoethanolaminosuccinoylamido-N-3',4'-dimethylphenyl) anthranilic and 3-methylaminosuccinoylamido-N-(3',4'-dimethylphenyl)anthranilic acids which exhibit simultaneously anti-inflammatory, analgesic, diuretic and anti-fungal activity were proposed.