Науково-теоретичне обґрунтування підходів до управлін-ня якістю при розробці та виробництві рослинних лікарських засобів

Abstract

В работе представлены системные исследования по теоретическому обоснова-нию и экспериментальному подтверждению методологических подходов к обеспечению качества лекарственных средств растительного происхождения при их разра-ботке и внедрении в производство. Впервые обобщены и адаптированы для фитохимического производства Украины теоретические и прикладные подходы к обеспечению качества лекар-ственных средств растительного происхождения на этапах фармацевтической разра-ботки и производства. Предложено теоретическое обоснование состава лекарствен-ных средств растительного происхождения на основе сочетания логико-структурного подхода и результатов компьютерного прогноза активности. Обосно-ваны критерии для стандартизации и оценки качества многокомпонентных расти-тельных лекарственных средств с учетом закономерностей перехода биологически активных веществ из растительного сырья в готовый препарат. Теоретически обос-нованы и разработаны стандартизированные алгоритмы фармацевтической разра-ботки (разработки состава и технологии) растительных лекарственных средств. Ме-тодами риск-мэпинга и FMEA-анализа осуществлена оценка основных видов рисков производства экстракционных растительных препаратов и предложены меры по их предотвращению. Разработан стандартизированный алгоритм организации и прове-дения входного контроля растительного сырья с учетом потенциальных рисков ка-чества для готового лекарственного средства. Эффективность предложенных методологических подходов подтверждена при фармацевтической разработке новых оригинальных лекарственных средств «Клима-сед» (суммарный экстракционный препарат) и «Пикосен» (комбинированный препарат со стандартизированным экстрактом). На основе экспериментальных технологических, химических, физико-химических, фармакологических данных разработан рациональный состав и техноло-гия производства растительных лекарственных средств «Климасед» и «Пикосен». Но-визна исследований подтверждена патентами Украины на изобретение: № 95721 «Се-дативное средство «Климасед» и № 97415 «Лекарственное слабительное средство». С использованием предложенных подходов к стандартизации многокомпо-нентных лекарственных средств растительного происхождения, определены марке-ры для идентификации и количественного определения действующих веществ пре-паратов «Пикосен» и «Климасед». Разработаны и валидированы методики иденти-фикации флавоноидов и эфирных масел в препарате «Климасед» методом тонко-слойной хроматографии. Разработаны и валидированы методики идентификации и количественного определения компонентов лекарственного средства «Пикосен»: натрия пикосульфата, гидроксиантраценовых гликозидов (сеннозидов) и натрия ме-тилпарагидроксибензоата. Разработаны промышленные технологические регламенты производства и ме-тоды контроля качества препаратов «Климасед, капли оральные» и «Пикосен, капли оральные». Изучена стабильность разработанных препаратов и определен срок год-ности, который составляет для препарата «Климасед» 4 года и 3 года для препарата «Пикосен» в процессе хранения при температуре не выше 25 °С. Разработанные растительные лекарственные средства «Климасед» и «Пико-сен» внедрены в промышленное производство на ООО «ГКП «Фармацевтическая фабрика» (г. Житомир) и разрешены к медицинскому применению (регистрацион-ное удостоверение № UA/9714/01/01 и № UA/11154/01/01 соответственно). Проведена классификация оборудования, используемого в технологическом процессе производства жидких экстрактов и растворов. Определены критические показатели и критерии приемлемости для проведения квалификации емкостного и измельчающего оборудования, фасовочных аппаратов и линий. Выполнена ретро-спективная и сопутствующая валидация технологии препаратов в виде суммарных экстракционных препаратов и комбинированных лекарственных средств, выпускае-мых НВФК «ЭЙМ» (г. Харьков) и ООО «ГКП « Фармацевтическая фабрика» (г. Жи-томир). Определены критические стадии и критические показатели, которые необ-ходимо контролировать в процессе производства лекарственных средств на основе лекарственного растительного сырья. В результате теоретических и экспериментальных исследований разработаны документы системы менеджмента качества (стандарты предприятия, стандартные операционные процедуры) по проведению входного контроля лекарственного рас-тительного сырья, квалификации оборудования, валидации технологического про-цесса, управления рисками, которые внедрены в деятельность отечественных пред-приятий производителей растительных лекарственных средств.

У роботі наведено оригінальні системні дослідження з наукового обґрунту-вання теоретичних і прикладних підходів до забезпечення якості лікарських засобів рослинного походження на етапах фармацевтичної розробки та виробництва. Про-ведено якісний і кількісний аналіз ризиків виробництва та визначено шляхи для їх мінімізації. Експериментально доведено прийнятність запропонованої методології шля-хом фармацевтичної розробки й упровадження у виробництво двох оригінальних рослинних лікарських засобів «Клімасед» та «Пікосен» (реєстраційні посвідчення № UA/9714/01/01 та № UA/11154/01/01 відповідно). Розроблено промислову техноло-гію, здійснено валідацію технологічного процесу та проведено кваліфікацію техно-логічного обладнання. Із застосуванням сучасних методів дослідження вивчено фізико-хімічні властивості розроблених препаратів, запропоновано методики якісного та кількісного аналізу діючих речовин у них, затверджено аналітичну нормативну документацію на оригінальні лікарські засоби «Клімасед» та «Пікосен» і досліджено їх стабільність. Розроблено документи системи управління якістю щодо проведення вхідного контролю лікарської рослинної сировини, кваліфікації обладнання, валідації техно-логії, управління ризиками якості при виробництві лікарських засобів рослинного походження, які запроваджені в діяльність НВФК «Ейм» і ТОВ «ДКП «Фармацев-тична фабрика» (м. Житомир).

The paper presents the original systematic study on the scientific substantiation of theoretical and applied approaches to quality assurance of herbal medicines at the stages of pharmaceutical development and manufacturing. The qualitative and quantitative risk analysis of production has been conducted and the ways to minimize them have been iden-tified. The suitability of the methodology proposed in pharmaceutical development and in-troduction of two original herbal medicines – Klimased and Picosen (registration No. UA/9714/01/01 and No. UA/11154/01/01, respectively) into production has been experi-mentally proven. The industrial technology has been developed, the technological process validation has been carried out and qualification of the technological equipment has been performed. Using the modern methods of research the physicochemical properties of the drugs developed have been studied, the methods of qualitative and quantitative analysis of active ingredients in them have been proposed, the analytical normative documents for the original medicines Klimased and Picosen have been approved and their stability has been studied. The documents of the quality management system for conducting the incoming con-trol of the medicinal plant raw material, equipment qualification, technology validation, quality risk management in production of herbal medicines introduced in the “AIM” Re-search-and-Production Pharmaceutical Company and Pharmaceutical Factory LLC, Zhy-tomyr have been elaborated.