Створення препарату седативної дії на основі субстанції ефіру α-бромізовалеріанової кислоти та олії м’яти в твердій формі

Abstract

Дисертація присвячена розробці складу і технології сублінгвальних таблеток седативної дії, що є фармацевтичною альтернативою лікарської форми препарату «Корвалол», краплі для перорального застосування. Обґрунтовано спосіб переведення рідких діючих речовин у твердий стан шляхом інкапсуляції на молекулярному рівні з використанням циклодекстринів. Розроблено технологію отримання комплексів включення етилового ефіру α-бромізовалеріанової кислоти та олії м’яти з β-циклодекстрином. Запропоновано методи їх ідентифікації за допомогою ТГА та спектроскопії БІЧ. На підставі проведених фізичних, фізико-хімічних, фармакотехнологічних, мікробіологічних і фармакологічних досліджень обґрунтовано склад та розроблено раціональну технологію таблеток «Корвалол». Розроблено методики стандартизації препарату, вивчено стабільність таблеток «Корвалол» у процесі зберігання та визначено термін і умови їх зберігання. Розроблено нормативну документацію на препарат (ТР, МКЯ) та упроваджено у промислове виробництво на ПАТ «Фармак».

Цель диссертационной работы – создание нового таблетированного лекарственного препарата седативного действия, являющегося фармацевтической альтернативой препарата «Корвалол», капли для перорального применения, разработка его состава, технологии и методик контроля качества. В работе проанализированы данные литературы по распространенности влияния стресса на население Украины, раскрыты перспективы создания новых препаратов седативного действия и актуальность разработки препарата «Корвалол» в форме сублингвальных таблеток. Показана целесообразность использования циклодекстринов при разработке твердых лекарственных форм. Приведены результаты теоретических и экспериментальных исследований по обоснованию концентрации действующих и выбора вспомогательных веществ, а также результаты исследований по разработке состава и технологии сублингвальных таблеток «Корвалол». Действующие вещества (этиловый эфир α-бромизовалериановой кислоты и масло мяты) при нормальных условиях жидкости, поэтому для создания твердой формы препарата «Корвалол» проведено их инкапсулирование на молекулярном уровне. Для этого выбран метод создания комплексов включения с β- циклодекстрином. Для подтверждения включения действующих веществ в комплекс с β- циклодекстрином разработаны методики идентификации комплексов включения с помощью термических и спектральных методов анализа. На основании полученных данных предложена экспресс-методика для использования в рутинной идентификации получения комплексов включения β-циклодекстрина в промышленном производстве. Особенностью выбора вспомогательных веществ был выбор быстрорастворимых в водной среде компонентов, использование которых позволило бы получить смесь для таблетирования, пригодную для получения таблеток методом прямого прессования. Ацесульфам калия использовался в качестве подсластителя для коррекции органолептических свойств таблеток, магния стеарат – в качестве скользящего вещества. В ходе эксперимента было приготовлено три модельные смеси для прессования с лактозой (таблетоза 80, таблетоза 200) и сорбитолом в качестве наполнителей. Для полученных смесей определяли текучесть, насыпную плотность, угол естественного откоса. Также было проведено прессование полученных смесей и фармакотехнологические исследования образцов таблеток. По результатам исследований был выбран рациональный состав вспомогательных веществ (лактоза 80, магния стеарат, ацесульфам калия), разработана технология таблеток методом прямого прессования, определены параметры производства. Для подтверждения быстрорастворимости полученных таблеток «Корвалол» были исследованы их профили растворимости. Исследование профилей растворимости этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты и масла мяты невозможны в связи с их физико-химическими свойствами (летучие и нерастворимые в воде вещества). Профили растворения фенобарбитала исследовались в трех буферных средах (рН 1,2, 4,5 и 6,8). Было установлено, что за 30 мин. в раствор переходит более 85 % действующего вещества от указанного в составе. Следовательно, разработанные сублингвальные таблетки «Корвалол» относятся к быстрорастворимым лекарственным препаратам. Методики идентификации и количественного содержания действующих вещсетв разработаны с использованием современных методов анализа. Идентификацию и количественное определение этилового эфира α- бромизовалериановой кислоты и ментола проводили с помощью газовой хроматографии, фенобарбитала – методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Предложенные методики были проверены по валидационным характеристикам. Исследована микробиологическая чистота препарата. В ходе проведенных работ была доказана стабильность разработанных таблеток и определен срок их годности – 2 года при температуре 15-25 °С, при хранении в блистерах из пленки поливинилхлоридной светозащитной. Данные доклинического исследования препарата «Корвалол» в форме как таблеток, так и капель свидетельствуют о седативной, успокаивающей, снотворной активности препарата в обеих лекарственных формах. Доказано, что разработанные таблетки «Корвалол» имеют низкую токсичность и не проявляют местнораздражающего и аллергизирующего действия. По результатам исследований утверждена инструкция по применению препарата (приказ МЗ Украины от 30.05.2016 г. № 484). На основании проведенных фармакотехнологичних, физико-химических, микробиологических и фармакологических исследований теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология сублингвальных таблеток «Корвалол». Разработаны технологический регламент и методы контроля качества, которые апробированы в промышленных условиях ПАО «Фармак» и утверждены в установленном порядке (акт от 14.11.2017 г.). Препарат внедрен в промышленное производство (Регистрационное удостоверение № UA / 2554/02/01 приказ МЗ Украины от 25.12.2012 г. № 1122). Новизна исследований защищена патентом Украины № 116529 «Способ идентификации комплексов включения этилового эфира α-бромизовалериановой кислоты с β-циклодекстрином при помощи инфракрасной спектроскопии ближнего диапазона».

The thesis is devoted to the development of the composition and technology of sublingual tablets with sedative action, that are a pharmaceutical alternative to the medicinal form of the medicine “Corvalol”, drops for oral use. The method of transfer of liquid active substances into a solid state by encapsulation at the molecular level using cyclodextrins is substantiated. The technology of obtaining inclusion complexes of ethyl ether of α- bromisovaleric acid and mint oil with β-cyclodextrin has been developed. Methods of their identification with the help of thermogravimetric analysis and near-infrared spectroscopy are offered. Based on the physical, chemical, pharmacotechnological, microbiological and pharmacological researches, the composition and the rational technology of tablets “Corvalol” are developed. The methods of standardization of the medicine have been developed, stability of tablets “Corvalol” has been studied in the process of storage and the term and conditions of their storage have been determined. The normative documentation for the medicine (technological regulations, quality control methods) was developed and introduced into industrial production at Farmak Joint-Stock Company.