Пошук нових потенційних інгібіторів протеїнкінази Pim-1 серед амідів 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин-3-метанаміну з 1,2,4-оксадіазольним циклом у 7 та 8 положеннях

Abstract

Фермент Pim-1 з сімейства серин/треонін протеїнкіназ є ймовірною мішенню для таргетної терапії пухлин кровотворної та лімфоїдної тканини. Триазолопіридини – це універсальний скафолд, на базі якого реалізуються міжнародні наукові програми з розробки потенційних протиракових засобів. Мета. Створити фармакофорну модель для пошуку нових потенційних інгібіторів Pim-1. Провести віртуальний скринінг змодельованої бази нових похідних 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридину та розробити метод синтезу амідів 1,2,4-триазоло[4,3-а]піридин-3-метанаміну, що містять 1,2,4-ізоксадіазольний цикл. Результати та обговорення. Створено та валідовано фармакофорну модель інгібіторів Pim-1 на основі відомої інформації про структури активних лігандів. Проведено віртуальний скринінг бібліотеки з 912 сполук, результатом якого став список хітів із 175 сполук. Для синтезу було відібрано 15 сполук з найвищою фармакофорною оцінкою. Синтезовано 15 сполук, що є потенційними інгібіторами кінази Pim-1. Експериментальна частина. Розроблено схему, методики синтезу та синтезовано систематичні ряди нових амідів (7-(1,2,4-оксадіазол-5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл)метанаміну та (8-(1,2,4-оксадіазол5-іл)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]піридин-3-іл)метанаміну. Висновки. Отримані сполуки є потенційними інгібіторами кінази Pim-1. Подальші дослідження будуть спрямовані на виявлення протипухлинної активності синтезованих сполук методами in vitro та in vivo.

The Pim-1 enzyme from the serine/threonine protein kinase family is a likely target for the targeted therapy of tumors of hematopoietic and lymphoid tissues. Triazolopyridine is an universal scaffold upon which international scientific programs have been launched to develop potential anticancer agents. Aim. To create a pharmacophore model to find new potential Pim-1 inhibitors; conduct a virtual screening of a simulated base of new 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives; develop a method for the synthesis of 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine-3-methanamines with the 1,2,4-isoxadiazole cycle. Results and discussion. In this study, a ligand-based pharmacophore model for Pim-1 inhibitors was constructed and validated. A virtual screening of the library with 912 compounds resulted in a hit list of 175 compounds. For the synthesis, 15 compounds were selected with the highest pharmacophore-fit score. 15 compounds were synthesized as potential inhibitors of Pim-1 kinase. Experimental part. The synthetic approach has been developed, and systematic series of new amides of (7-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methanamine and (8-(1,2,4-oxadiazol-5-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)methanamine have been synthesized. Conclusions. The compounds obtained are potential inhibitors of Pim-1 kinase. Further studies will focus on the determination of the antitumor activity of the compounds synthesized by in vitro and in vivo methods.

Фермент Pim-1 из семейства серин/треонин протеинкиназы является вероятной мишенью для таргетной терапии опухолей кроветворной и лимфоидной тканей. Триазолопиридины – это универсальный скаффолд, на базе которого проводятся международные научные программы по разработке потенциальных противораковых средств. Journal of Organic and Pharmaceutical Chemistry. – 2019. – Vol. 17, Iss. 3 (67) 6 ISSN 2308-8303 (Print) ISSN 2518-1548 (Online) Цель. Создать фармакофорную модель для поиска новых потенциальных ингибиторов Pim-1. Провести виртуальный скрининг смоделированной базы новых производных 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридинов и разработать метод синтеза амидов 1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3-метанамина, содержащих 1,2,4-изоксадиазольный цикл. Результаты и обсуждение. Создана и валидирована фармакофорная модель ингибиторов Pim-1 на основе известной информации о структурах активных лигандов. Проведен виртуальный скрининг библиотеки из 912 соединений, результатом которого стал список хитов из 175 соединений. Для синтеза были отобраны 15 соединений с наиболее высокой фармакофорной оценкой. Синтезированы 15 соединений, являющихся потенциальными ингибиторами киназы Pim-1. Экспериментальная часть. Разработана схема, методики синтеза и синтезированы систематические ряды новых амидов (7-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метанамина и (8-(1,2,4-оксадиазол-5-ил)-[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиридин-3-ил)метанамина. Выводы. Полученные соединения являются потенциальными ингибиторами киназы Pim-1. Дальнейшие исследования будут направлены на выявление противоопухолевой активности синтезированных соединений методами in vitro и in vivo.