Синтез и противомикробная активность производных 2-(1-ацил-3-пиреридинил)-1Н-бензимидазолов

Abstract

Разработана простая и эффективная методика жидкофазного комбинаторного синтеза для получения структурных аналогов противомикробных средств, подобных по действию антибиотикам класса аминогликозидов – 2-(1-ацил-3-пиреридинил)-1H-бензимидазолов путем ацилирования исходного 2-(3-пиперидинил)-1Н-бензимидазола имидазолидами аренкарбоновых кислот. Исходный 2-(3-пиперидинил)-1Н-бензимидазол получали путем взаимодействия о-фенилендиамина с нипекотовой кислотой, которое проводили при нагревании в среде полифосфорной кислоты. Использование полифосфорной кислоты в данном случае позволяет поддерживать высокую температуру реакционной среды и не использовать дополнительные растворители, так как оба компонента хорошо растворимы в ней. Структура полученных соединений подтверждена данными 1Н ЯМР и ИК-спектроскопии. В отличие от исходного 2-(3-пиперидинил)-1Н-бензимидазола для продуктов ацилирования наблюдаются дополнительные сигналы в области резонанса ароматических протонов, которые соответствуют ароматическим протонам ацильных остатков. Сигнал NH протона имидазола, который не наблюдался для исходного амина из-за протонного обмена, становится четким и наблюдается в виде уширенного синглета при 12,14-12,30 м.д. В ИК-спектрах 2-(1-ацил-3-пиреридинил)-1H-бензимидазолов присутствуют полосы валентных колебаний ν N–H в диапазоне 3526-3417 см-1, также характерными являются полосы колебаний ν С–H (3199-2766 см-1). Наблюдается интенсивная полоса поглощения ν С=О при 1672-1601 см-1. Исследования противомикробной активности полученных соединений методом серийных разведений позволили установить, что наибольшими бактерицидными свойствами по отношению к Staphylococcus aureus обладают соединения, содержащие гидрофобные электронодонорные заместители (Me-, F-) в бензоильном фрагменте (МБЦК = 37,5 мкг/мл), соединение с метокси-группой в мета-положении бензоильного остатка оказалось активным в отношении штамма Escherichia coli, однако угнетает рост данного микроорганизма при больших концентрациях (МБЦК = 75 мкг/мл)

An effective and simple method for liquid-phase combinatorial synthesis of structural analogues of compounds with the mechanism of action being similar to aminoglycoside antibiotics – 2-(1-acyl-3-piperidinyl)-1H-benzimidazoles based on acylation of the starting 2-(3-piperidinyl)-1H-benzimidazole with aromatic carboxylic acids imidazolides has been developed. The starting 2-(3-piperidinyl)-1H-benzimidazole has been obtained by interaction of o-phenylenediamine with nipecotic acid heating in the polyphosphoric acid medium. The application of polyphosphoric acid in this case allows keeping high temperature of the reaction medium without any other additional solvent because it well dissolves both of the components. The structure of the compounds obtained has been confirmed by 1H NMR and IR-spectroscopic methods. Unlike the starting 2-(3-piperidinyl)-1H-benzimidazole the products of its acylation contain additional signals in the region of aromatic proton resonance, produced by aromatic protons of acyl radicals. The signal of imidazole NH, which is not observed for the starting amine because of proton exchange is cleanly identified as the broad singlet at 12.14-12.30 ppm. IR-spectra of 2-(1-acyl-3-piperidinyl)-1H-benzimidazoles are characterized by the v N–H stretching bands in the region of 3526-3417 сm-1, and the bands of v С–H vibrations (3199-2766 сm-1). An intensive band of v С=О vibrations is observed at 1672-1601 сm-1. The study of the antimicrobial activity for the compounds obtained performed by the serial dilution method has proven that the most bactericidal properties against Staphylococcus aureus strains are shown by the compounds with hydrophobic electron-donating substituents (Me-, F-) in the benzoyl fragment (MBC = 37.5 μg/ml); while the compound with the methoxy-group in meta-position of the benzoyl moiety has appeared to be active against the strain of Escherichia coli, however, it inhibits the growth of this microorganism at higher concentrations (MBC = 75 μg/ml).

Розроблена проста та ефективна методика рідиннофазного комбінаторного синтезу для отримання структурних аналогів антимікробних засобів, подібних по дії до антибіотиків класу аміноглікозидів – 2-(1-ацил-3-піперидиніл)-1H-бензімідазолів шляхом ацилювання вихідного 2-(3-піперидиніл)-1Н-бензімідазолу імідазолідами аренкарбонових кислот. Вихідний 2-(3-піперидиніл)-1Н-бензімідазол отримували шляхом взаємодії о-фенілендіаміну з ніпекотовою кислотою, яку проводили при нагріванні у середовищі поліфосфорної кислоти. Використання поліфосфорної кислоти у даному випадку дозволяє підтримувати високу температуру реакційного середовища та не використовувати додаткові розчинники, так як обидва компоненти добре розчинні в ній. Структура отриманих сполук підтверджена даними 1Н ЯМР та ІЧ-спектроскопії. На відміну від вихідного 2-(3-піперидиніл)-1Н-бензімідазолу для продуктів ацилювання спостерігаються додаткові сигнали в області резонансу ароматичних протонів, які відповідають ароматичним протонам ацильних залишків. Сигнал NH протону імідазолу, який не спостерігався для вихідного аміну через протонний обмін, стає чітким та спостерігається у вигляді уширеного синглету при 12,14-12,30 м.ч. В ІЧ-спектрах 2-(1-ацил-3-піреридиніл)-1H-бензімідазолів присутні смуги валентних коливань v N–H в діапазоні 3526-3417 см-1, також характерними є смуги коливань v С–H (3199-2766 см-1). Спостерігається інтенсивна смуга поглинання v С=О при 1672-1601 см-1. Дослідження антимікробної активності отриманих сполук методом серійних розведень дозволили встановити, що найбільші бактерицидні властивості по відношенню до Staphylococcus aureus проявляють сполуки, що містять гідрофобні електронодонорні замісники (Me-, F-) в бензоїльному фрагменті (МБЦК = 37,5 мкг/мл), сполука з метокси-групою в мета-положенні бензоїльного залишку виявилась активною по відношенню до штаму Escherichia coli, проте пригнічує ріст даного мікроорганізму при більших концентраціях (МБЦК = 75 мкг/мл).