Цілеспрямований синтез 4-О-арил- і 4-N-алкіл/арилхіназолінів для дослідження JNK-кіназної активності

Abstract

З метою дослідження JNK-кіназної активності похідних хіназолінів був сентезований ряд 4-O-арил- і 4-N-алкілхіназолінів за стандартними методиками нуклеофільного заміщення 4-хлорохіназолінів у присутності поташу. 4-Хлорохіназоліни одержували за реакцією взаємодії POCl3 з 3Н-хіназолін-4-онами; при цьому використовували ДМФА як розчинник. Для синтезу 4-N-арилхіназолінів описані вище умови не дали бажаних результатів, тому для каталізу реакції була використана оцтова кислота. Таким чином, було отримано 40 сполук з класу 4-(О)N-(арил)алкілхіназолінів. Структура синтезованих сполук підтверджена спектрами ЯМР 1Н. У спектрах отриманих сполук спостерігалися характерні для хіназолінів сигнали протонів у другому положенні. Сигнали інших протонів добре відповідають очікуваним структурам. Також були визначені точки плавлення та чистота синтезованих сполук. З використанням програми PASS Professional проведене комп’ютерне прогнозування біологічної активності синтезованих речовин, за результатами якого були відібрані сполуки з потенційною кіназною активністю. Ними виявились 4-N-арилхіназоліни. Біологічні дослідження проводились за умов «in vitro» в культуральному середовищі гепатоцитів. Було встановлено вплив речовин на активність аланінамінотрансферази та підтверджена активність 4-N-(ціаноарил)хіназолінів як інгібіторів JNK-кіназ.

To study the JNK-kinase activity of quinazoline derivatives a series of 4-O-aryl- and 4-N-alkylquinazolines have been synthesized in standard condition of nucleophilic substitution of 4-chloroquinazolines in the presence of potassium carbonate. 4-Chloroquinazolines have been obtained by the reaction of POCl3 with 3H-quinazolin-4-оnes using DMFA as a solvent. The abovementioned conditions have not yielded the desired results for the synthesis of 4-N-arylquinazolines, so acetic acid is used for the reaction catalysis. Therefore, 40 compounds of 4-(O)N-(aryl)alkylquinazolines class have been obtained. The structures of the compounds synthesized have been confirmed by NMR 1H-spectroscopy data. Characteristic signals of quinazoline protons in the second position are observed in the spectra of the compounds obtained. The signals of other protons are in good correlation with the expected structures. The melting points and purity of the compounds synthesized have been also determined. Using the PASS Professional programme the computer prediction of the biological activity of the compounds synthesized has been conducted; according to its results the compounds with the potential kinase activity have been selected. They are 4-N-arylquinazolines. The biological examination have been conducted under conditions in vitro in the culture medium of hepatocytes. The impact of substances on the activity of alanine aminotransferase has been determined and the activity of 4-N-(cyanoaryl)quinazolines as JNK-kinase inhibitors has been confirmed.

С целью исследования JNK-киназной активности производных хиназолинов был синтезирован ряд 4-O-арил и 4-N-алкилхиназолинов в условиях стандартных методик нуклеофильного замещения 4-хлорохиназолинов в присутствии поташа. 4-хлорохиназолины получали в результате реакции взаимодействия POCl3 с 3Н-хиназолин-4-онами; при этом использовали ДМФА в качестве растворителя. Для синтеза 4-N-арил- хиназолинов описанные выше условия не дали желаемых результатов, поэтому для катализа реакции была использована уксусная кислота. Таким образом, было получено 40 соединений из класса 4-(О)N-(арил)алкилхиназолинов. Структура синтезированных соединений подтверждена спектрами ЯМР 1Н. В спект- рах полученных соединений наблюдались характерные для хиназолинов сигналы протонов во втором положении. Сигналы других протонов хорошо соответствуют ожидаемым структурам. Также были определены точки плавления и чистота синтезированных соединений. С использованием программы PASS Professional проведено компьютерное прогнозирование биологической активности синтезированных ве- ществ, по результатам которого были отобраны соединения с потенциальной киназной активностью. Ими оказались 4-N-арилхиназолины. Биологические исследования проводились в условиях «in vitro» в культуральной среде гепатоцитов. Было установлено влияние веществ на активность аланинаминотрансферазы и подтверждена активность 4-N-(цианоарил)хиназолинов как ингибиторов JNK-киназ.