Polymorphism and the analgesic activity of N-(3-pyridylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo- 1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide

Abstract

The advanced study of the analgesic activity of N-(3-pyridylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline- 3-carboxamide selected by the results of the primary pharmacological screening as the leading structure has revealed a significant change in anesthetic properties in different samples of this compound. Since the substance under study was not soluble in water, and animals received it orally as a thin aqueous suspension, the most likely cause of the effect observed was thought to be the changes in the crystalline structure of N-(3- pyridylmethyl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2,5,6,7,8-hexahydroquinoline-3-carboxamide occurring in it under the influence of external factors. This assumption has been fully confirmed by the thorough microscopic investigation of high – and low-active samples, as well as more objective data, the methods of powder and single crystal X-ray diffraction analysis. Thus, in particular, it has been found that with all the variety of crystalline and amorphous forms included in the samples studied their qualitative composition appeared to be quite similar. At the same time the quantitative content of some of the phases varies greatly, and obviously, it was the factor determining the size of the analgesic effect.

Розширене вивчення аналгетичної активності N-(3-піридилметил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагід- рохінолін-3-карбоксаміду, відібраного за результатами первинного фармакологічного скринінгу як струк- тури-лідера, виявило суттєву зміну знеболюючих властивостей у різних зразків цієї сполуки. Оскільки досліджувана речовина нерозчинна у воді і піддослідним тваринам вводилась перорально у вигляді тон- кої водної суспензії, то найбільш ймовірною причиною виявленого ефекту визнали зміни кристалічної бу- дови N-(3-піридилметил)-4-гідрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагідрохінолін-3-карбоксаміду, які відбувають- ся у ньому під впливом зовнішніх факторів. Це припущення повністю підтвердилось ретельним мікро- скопічним дослідженням високо- та низькоактивного зразків, а також більш об’єктивними даними, одер- жаними методами порошкового і монокристалічного рентгеноструктурного аналізу. Так, зокрема, вста- новлено, що при всьому розмаїтті кристалічних та аморфних форм, що входять у досліджувані зразки, їх якісний склад виявився доволі схожим. В той же час кількісний вміст деяких фаз сильно розрізняється, що, очевидно, й послужило визначальним фактором для величини аналгетичного ефекту

Расширенное изучение анальгетической активности N-(3-пиридилметил)-4-гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8- гексагидрохинолин-3-карбоксамида, отобранного по результатам первичного фармакологического скри- нинга в качестве структуры-лидера, выявило существенное изменение обезболивающих свойств у разных образцов этого соединения. Поскольку испытуемое вещество не растворимо в воде и подопыт- ным животным вводилось перорально в виде тонкой водной суспензии, то наиболее вероятной причи- ной обнаруженного эффекта посчитали изменения кристаллического строения N-(3-пиридилметил)-4- гидрокси-2-оксо-1,2,5,6,7,8-гексагидрохинолин-3-карбоксамида, происходящие в нем под воздействием внешних факторов. Это предположение полностью подтвердилось тщательным микроскопическим исследованием высоко- и низкоактивного образцов, а также более объективными данными, получен- ными методами порошкового и монокристаллического рентгеноструктурного анализа. Так, в част- ности, установлено, что при всем многообразии кристаллических и аморфных форм, входящих в изучаемые образцы, их качественный состав оказался довольно схожим. В то же время количественное содержание некоторых фаз сильно различается, что, очевидно, и послужило определяющим для величины анальгетического эффекта фактором.